一种有希望的治疗2型糖尿病的新途径

如今，2型糖尿病的患病率是1型糖尿病的24倍。据亚利桑那大学的研究人员称，肥胖率的上升与2型糖尿病的发病率有关，需要新的方法，他们认为肝脏可能是创新治疗的关键。

“目前所有2型糖尿病的治疗方法主要旨在降低血糖。因此，他们是在治疗一种症状，就像通过退烧来治疗流感一样，”亚利桑那大学农业与生命科学学院副教授、BIO5研究所成员本杰明·伦奎斯特说。“我们需要另一个突破。”

在两篇新发表的论文中细胞的报道伦奎斯特与圣路易斯华盛顿大学、宾夕法尼亚大学和西北大学的研究人员一起概述了2型糖尿病治疗的新目标。

Renquist的研究实验室旨在解决与肥胖相关的疾病，在过去的9年里，他一直致力于更好地了解肥胖、脂肪肝和糖尿病之间的相关性，特别是肝脏如何影响胰岛素敏感性。

伦奎斯特说:“众所周知，肥胖是导致2型糖尿病的原因之一。长期以来，我们都知道，肝脏中的脂肪量会随着肥胖而增加。”“随着肝脏脂肪的增加，糖尿病的发病率也会增加。”

这表明肝脏中的脂肪可能导致2型糖尿病，但肝脏中的脂肪如何导致身体对胰岛素产生抵抗或导致胰腺过度分泌胰岛素仍然是一个谜，Renquist说。

Renquist和他的合作者专注于脂肪肝，测量肥胖动物模型中肝脏释放的神经递质，以更好地了解肝脏如何与大脑沟通，从而影响肥胖和糖尿病中出现的代谢变化。

“我们发现肝脏中的脂肪增加了抑制性神经递质γ -氨基丁酸(GABA)的释放，”Renquist说。“然后，我们确定了GABA合成的途径，以及负责肝脏产生GABA的关键酶——GABA转氨酶。”

GABA是一种天然存在的氨基酸，是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，这意味着它会降低神经活动。

神经提供了大脑和身体其他部分交流的管道。Renquist解释说，这种交流不仅是从大脑到其他组织，也从组织返回到大脑。

“当肝脏产生GABA时，它会降低从肝脏到大脑的神经活动。因此，脂肪肝通过产生GABA，正在减少大脑的放电活动，”Renquist说。“中枢神经系统能感知到放电的减少，从而改变影响葡萄糖稳态的信号。”

为了确定肝脏GABA合成的增加是否会导致胰岛素抵抗，Renquist实验室的研究生Caroline Geisler和Susma Ghimire在2型糖尿病动物模型中通过药物抑制肝脏GABA转氨酶。

“抑制过量的肝脏GABA产生在几天内恢复了胰岛素敏感性，”Geisler说，他现在是宾夕法尼亚大学的博士后研究员，也是论文的主要作者。“长期抑制gaba -转氨酶会导致食物摄入量减少和体重减轻。”

研究人员希望确保这些发现也适用于人类。伦奎斯特实验室的研究技术人员肯德拉·米勒(Kendra Miller)发现，GABA转氨酶附近的基因组变异与2型糖尿病有关。与华盛顿大学(Washington University)的研究人员合作，研究人员发现，在患有胰岛素抵抗的人群中，肝脏中与GABA产生和释放有关的基因表达水平更高。

这些发现是亚利桑那州生物医学研究委员会资助的临床试验的基础，目前正在圣路易斯华盛顿大学医学院进行，合作者塞缪尔·克莱因是该研究的合著者，也是华盛顿大学医学和营养科学教授。该试验将研究一种经美国食品和药物管理局批准的商业上可用的氨基丁酸转氨酶抑制剂的使用，以改善肥胖人群的胰岛素敏感性。

“新的药理靶点只是应用的第一步;我们还需要几年的时间才能实现社区药房的普及，”Renquist说。“肥胖危机的严重程度使这些有希望的发现成为重要的第一步，我们希望最终能影响我们的家人、朋友和社区的健康。”