蛋白质参与去除与昼夜节律相关的阿尔茨海默氏症

圣路易斯华盛顿大学医学院的一个研究小组的研究表明，一种被称为YKL-40的大脑蛋白质可能将阿尔茨海默病与昼夜节律障碍联系起来，这表明针对这种蛋白质的治疗可以减缓疾病的进程。他们的研究成果发表在《科学转化医学》杂志上，发现YKL-40既受时钟基因调控，又参与清除大脑中阿尔茨海默氏症蛋白质的潜在毒性积聚。该团队的研究表明，携带降低YKL-40水平的遗传变异的阿尔茨海默病患者比没有这种变异的人保持认知能力的时间更长。

“几年来，人们一直在测量脊髓液中的YKL-40，但我们从来不确定它的功能，它是好是坏，神经学副教授、医学博士Erik Musiek说。“我们的数据表明，在阿尔茨海默氏症中，情况很糟糕。睡眠不足的人会过得更好。如果你能设计一种降低YKL-40的治疗方法，它可能有助于小胶质细胞去除更多的淀粉样蛋白，并可能减缓疾病的进展。”Musiek是研究人员论文的资深作者，该论文的标题是:Chi3l1/YKL-40受星形胶质细胞生物钟控制，调控神经炎症和阿尔茨海默病发病机制”。

我们的日常节奏是由大脑中的主时钟设定的，由昼夜循环驱动。每个细胞也有自己的内部时钟，与主时钟挂钩。从糖吸收到体温，再到免疫和炎症反应，各种生物过程都因时间而异。身体昼夜节律紊乱的迹象/症状是阿尔茨海默病患者的常见抱怨，而且随着病情的发展，问题只会变得更糟。然而，到目前为止，阿尔茨海默氏症和昼夜节律障碍之间的这种联系的原因还没有得到很好的理解。

“如果你的生物钟多年来都不太正确——你经常遭受夜间睡眠中断和白天打盹的痛苦——慢性调节失调的累积效应可能会影响炎症通路，使你积累更多的淀粉样斑块。”Musiek说。大脑中的淀粉样斑块是阿尔茨海默病的早期特征之一。“我们希望更好地了解生物钟如何影响YKL-40，从而找到减少大脑中淀粉样蛋白的新策略。”

尽管昼夜节律障碍影响健康和疾病的许多方面，但最容易被检测到的是睡眠障碍，例如难以入睡或在夜间保持睡眠，以及白天嗜睡增加。这类问题在阿尔茨海默病患者中很常见，即使是那些处于该疾病早期阶段的人，即淀粉样斑块已经开始形成，但认知症状尚未出现的人。

神经炎症在大多数神经退行性疾病的发病机制中起着至关重要的作用，包括阿尔茨海默病，而YKL-40，一种由基因Chi3l1编码的分泌糖蛋白，是一种免疫球蛋白描述良好的人类脑脊液(CSF)神经炎症的生物标志物作者解释说，阿尔茨海默病以及其他神经系统疾病，包括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆，都会引起这种疾病。

Musiek的工作长期专注于昼夜节律和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病之间的联系，当Chi3l1基因引起他的注意时，他正在进行一项筛选受生物钟调控的基因的工作。“YKL-40基因受到时钟基因的高度调控。”Musiek说。“这真的很有趣，因为它是阿尔茨海默氏症的一种众所周知的生物标志物。”

大约十年前，David Holtzman，医学博士，Andrew B.和Gretchen P. Jones教授，神经学系主任，Anne Fagan博士，神经学教授，发现脑脊液中YKL-40含量高是阿尔茨海默病的征兆。费根等人随后的研究发现，YKL-40水平随着正常衰老和阿尔茨海默病的进展而上升。“从中年开始，脑脊液YKL-40的表达随着年龄的增长而稳步增加，即使在淀粉样蛋白阴性的个体中也是如此。”作者写道。

Musiek，该研究的第一作者Brian V. Lananna博士，当时还是一名研究生，和同事们开始探索生物钟YKL-40和阿尔茨海默病之间的联系。考虑到这种疾病以慢性炎症为特征，研究人员研究了关键昼夜节律基因的存在或缺失如何在炎症条件下影响非神经元脑细胞。他们发现，时钟决定了YKL-40的产量。“如果你早上有炎症，你可能会摄入很多YKL-40;如果你在晚上发炎，当生物钟处于不同的阶段时，你可能会少摄入YKL-40，”Musiek说。

接下来，他们将容易形成淀粉样斑块的阿尔茨海默氏症小鼠模型与缺乏YKL-40基因的转基因小鼠或未转基因小鼠进行杂交，作为对照。当这些动物长到8个月大时(这对老鼠来说已经是高龄了)，研究人员检查了它们的大脑。他们发现，没有YKL-40基因的淀粉样蛋白倾向小鼠的淀粉样蛋白仅为携带YKL-40基因的对照组小鼠的一半。淀粉样斑块通常被一种叫做小胶质细胞的免疫细胞包围，这种细胞有助于防止斑块扩散。研究结果还表明，在缺乏YKL-40的小鼠中，这些小胶质细胞更丰富，比对照组动物更容易消耗和清除淀粉样蛋白。

”在这里，我们报告了来自人类和小鼠模型的数据，这些数据表明Chi3l1/YKL-40可能通过改变大脑中的胶质功能来加速AD的发病。”该团队表示。”我们还从小鼠身上得到证据，星形胶质细胞中的核心生物钟强烈调节Chi3l1的转录，并阻断其炎症诱导。总之，我们的研究结果揭示了Chi3l1/YKL-40作为AD发病机制的调节剂，并阐明了神经胶质生物钟和Chi3l1表达之间的联系。“这种YKL-40蛋白可能是大脑中微神经胶质激活水平的调节剂。”Musiek说。“当你摆脱这种蛋白质时，小胶质细胞似乎更活跃地吞噬淀粉样蛋白。这是一件很微妙的事情，一个系统上的调整，但似乎足以大幅减少淀粉样蛋白的总负担”。

合著者Carlos Cruchaga博士是精神病学、遗传学和神经学教授，他分析了该大学查尔斯·f·乔安妮·奈特阿尔茨海默病研究中心778名参与衰老和痴呆症研究的人的遗传数据。他们的研究结果表明，大约四分之一(26%)的个体携带一种降低YKL-40水平的遗传变异。携带这种变体的人认知能力下降的速度要慢16%。

“在一组AD患者中，我们观察到人类CHI3L1基因的变异导致CSF YKL-40表达降低，与AD进展缓慢相关作者写道。”这些数据表明，在衰老和AD过程中发生的Chi3l1/YKL-40的增加可能通过改变胶质功能和斑块沉积对AD的发病机制产生不利影响。”

“几年来，人们一直在测量脊髓液中的YKL-40，但我们从来不确定它的功能，是好是坏。”Musiek说。“我们的数据表明，在阿尔茨海默氏症中，情况很糟糕。睡眠不足的人会过得更好。如果你能设计一种降低YKL-40的治疗方法，它可能有助于小胶质细胞去除更多的淀粉样蛋白，并可能减缓疾病的进展。”

研究人员认为，他们结合了小鼠和人体研究的结果“…确定Chi3l1//YKL-40作为减缓AD疾病进展的潜在治疗靶点，并为星形胶质细胞生物钟调节神经炎症提供了见解。”