与年龄相关的多巴胺神经元损失的性别差异相关的蛋白质

研究人员发现，这种名为VGLUT的蛋白质在雌性果蝇、啮齿动物和人类的多巴胺神经元中比雄性更丰富，这与女性对年龄相关的神经元损失和活动障碍更强的适应力有关。令人兴奋的是，从基因上降低雌性果蝇的VGLUT水平会降低它们对与衰老相关的神经退行性变的保护，这表明VGLUT可能是延长多巴胺神经元恢复力和延迟大脑衰老症状发作的新靶点。

“从苍蝇到啮齿动物再到人类，我们发现在健康的衰老过程中，VGLUT水平将男性与女性区分出来，”皮特大学精神病学和细胞生物学助理教授、资深作者扎卡里·弗莱伯格(Zachary Freyberg)说。“事实上，这种多巴胺神经元存活的标记在整个动物王国都是保守的，这表明我们正在研究生物学的一个基本部分。了解这一机制的工作原理有助于延长多巴胺神经元的弹性，延缓衰老。”

随着年龄的增长，帕金森病等神经退行性疾病更有可能发生。帕金森病——大脑中多巴胺神经元缓慢而无情地丧失，损害一个人的行动或说话能力——已知主要影响男性。生理性别差异是由荷尔蒙、基因和环境的综合影响引起的，似乎可以解释为什么女性在帕金森早期阶段受到保护，但到目前为止，这些保护的驱动因素和调节因素尚不清楚。

通过生物化学和遗传技术的结合，以及对果蝇运动进行24小时监测的行为研究，研究人员发现，当多巴胺神经元中VGLUT基因表达水平显著降低时，女性获得的与年龄相关的好处就消失了。

“我们发现VGLUT的表达随着年龄的增长而增加，当我们抑制VGLUT时，果蝇变得更容易受到多巴胺神经元退化的影响，”皮特神经科学中心的博士候选人塞拉斯·巴克说。“我们还发现VGLUT在女性中的表达高于男性，这表明VGLUT可能在调节帕金森病和其他神经疾病中神经退行性变易感性的性别差异方面发挥作用，在这些疾病中，女性比男性更有弹性。”

随着帕金森氏症的发病率迅速上升——到2040年，全球受该疾病影响的人数预计将达到2000万——皮特大学的科学家们希望进一步探索VGLUT在人类神经保护中的作用。

弗莱伯格说:“我们正在进入帕金森病的流行阶段，我们需要了解如何让我们的神经元更有弹性。”“VGLUT是一个诱人的新靶点，它不仅是理解多巴胺神经元生存核心的基础生物学的关键，而且最终是开发新疗法的关键。”

本研究的其他作者包括Thomas Steinkellner博士和Thomas Hnasko博士加州大学圣地亚哥分校；Despoina Aslanoglou，博士，Michael Villeneuve, b.s.， Sai Bhatte, Victoria Childers, Sophie Rubin, Briana De Miranda，博士，Emma O 'Leary, b.s.， Elizabeth Neureiter, b.s.， Keri Fogle，博士，Michael Palladino，博士，Jill Glausier，博士，Kenneth Fish，博士，David Lewis，医学博士，J. Timothy Greenamyre，医学博士，博士，Claire Cheetham，博士，所有皮特;瑞安·洛根博士波士顿大学；布莱恩·麦凯布博士瑞士联邦理工学院,瑞士。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(授予R21AG068607, K08DA031241, K99AG059834, K99ES029986, T32NS07433, T32GM008208)Louis V. Gerstner，小学者计划,利昂·列维基金会,匹兹堡基金会的John F.和Nancy A. Emmerling基金，奥地利科学基金/FWF Schrödinger奖学金J3656-B24和匹兹堡大学美国帕金森病协会高级研究中心．