发现了预测未来痴呆症和阿尔茨海默病风险的蛋白质

这些发现是基于对一万多名中老年人血液样本的新分析，这些样本是几十年前作为一项正在进行的研究的一部分，在大规模研究中采集和储存的。研究人员将血液中38种蛋白质的异常水平与五年内患阿尔茨海默氏症的更高风险联系起来。在这38种蛋白质中，有16种似乎可以提前20年预测老年痴呆症的风险。

尽管这些风险标记中的大多数可能只是导致阿尔茨海默氏症的缓慢疾病过程的偶然副产物，但分析指出，一种蛋白质SVEP1的高水平可能是导致该疾病过程的因果因素。

这项研究发表于5月14日自然老化．

“这是迄今为止同类研究中最全面的分析，它揭示了与阿尔茨海默病有关的多种生物学途径，”研究的资深作者约瑟夫·科雷什博士说，他是彭博学院流行病学系的乔治·w·科姆斯多克教授。“我们发现的这些蛋白质中的一些只是疾病可能发生的指标，但其中一个子集可能是因果相关的，这是令人兴奋的，因为它提高了未来治疗针对这些蛋白质的可能性。”

据估计，超过600万美国人患有阿尔茨海默氏症，这是最常见的一种痴呆症，是一种不可逆转的致命疾病，会导致认知和身体功能的丧失。尽管经过了几十年的深入研究，目前还没有任何治疗方法可以减缓这种疾病的进程，更不用说阻止或逆转它了。科学家普遍认为治疗阿尔茨海默病的最佳时间是在痴呆症状出现之前。

在痴呆症发生之前评估人们患阿尔茨海默病风险的努力主要集中在阿尔茨海默病大脑病理学的两个最明显的特征上:被称为斑块的淀粉样β蛋白团块，以及tau蛋白的缠结。科学家们已经证明，斑块的脑成像，以及血液或脑脊液中β淀粉样蛋白或tau蛋白的水平，对提前几年预测阿尔茨海默病有一定的价值。

但人类的细胞和血液中还有成千上万种不同的蛋白质，近年来，从单一的小样本血液中测量其中许多蛋白质的技术已经取得了进展。使用这种技术进行更全面的分析是否能揭示阿尔茨海默病的其他前兆?这就是Coresh和他的同事在这项新研究中试图回答的问题。

研究人员的初步分析涵盖了2011年至2013年间从社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究中采集的4800多名中晚期参与者的血液样本，这是一项自1985年以来一直在美国四个社区开展的心脏病相关风险因素和结果的大型流行病学研究。一家名为SomaLogic的实验室技术公司的合作研究人员使用他们最近开发的SomaScan技术，记录了储存的ARIC样本中近5000种不同蛋白质的水平。

研究人员分析了结果，发现38种蛋白质的异常水平与抽血后5年内患阿尔茨海默氏症的高风险显著相关。

然后，他们使用SomaScan测量了1993年至1995年间从更年轻的ARIC参与者身上采集的1.1万多份血液样本中的蛋白质水平。他们发现，在之前确定的38种蛋白质中，有16种的异常水平与阿尔茨海默病的发展有关，这是从抽血到2011-13年的后续临床评估的近20年。

为了在不同的患者群体中验证这些发现，科学家们回顾了2002-06年冰岛研究中采集的早期SomaScan血液样本的结果。该研究分析了蛋白质，包括ARIC分析中确定的16种蛋白质中的13种。在这13种蛋白质中，有6种在大约10年的随访期内再次与阿尔茨海默病风险相关。

在进一步的统计分析中，研究人员将识别出的蛋白质与过去阿尔茨海默氏症遗传关联研究的数据进行了比较。这一比较强烈地表明，其中一种被识别的蛋白质SVEP1不仅是阿尔茨海默病风险的偶然标志，而且参与触发或推动该疾病。

SVEP1是一种蛋白质，它的正常功能仍然有些神秘，尽管在今年早些时候发表的一项研究中，它与动脉增厚、动脉粥样硬化有关，而动脉粥样硬化是心脏病发作和中风的基础。

在这项新研究中，与阿尔茨海默病风险相关的其他蛋白质包括几种关键的免疫蛋白，这与几十年来将阿尔茨海默病与大脑中异常强烈的免疫活动联系起来的发现是一致的。

研究人员计划继续使用SomaScan等技术来分析长期研究中储存的血液样本中的蛋白质，以确定潜在的阿尔茨海默氏症触发途径，这是一种为阿尔茨海默氏症治疗提出新方法的潜在策略。

科学家们还一直在研究ARIC样本中的蛋白质水平如何与其他疾病联系起来，如大脑、心脏和肾脏中的血管疾病。

第一作者Keenan Walker博士在约翰霍普金斯大学医学院和彭博学院韦尔奇预防、流行病学和临床研究中心工作期间进行了这项分析。他目前是美国国家老龄化研究所校内研究项目的研究员。

“大规模血浆蛋白质组学分析确定了与痴呆症风险相关的蛋白质和途径”由Keenan Walker、Jingsha Chen、Jingning Zhang、Myriam Fornage、Yunju Yang、Linda Zhou、Morgan E. Grams、Adrienne Tin、Natalie Daya、Ron Hoogeveen、Aozhou Wu、Kevin Sullivan、Peter Ganz、Scott Zeger、Elias Gudmundsson、Valur Emilsson、Lenore Launer、Lori Jennings、Vilmundur Gudnason、Nilanjan Chatterjee、Rebecca Gottesman、Thomas Mosley、Eric Boerwinkle、Christie Ballantyne共同撰写。还有约瑟夫·考雷什。

该研究得到了美国国立卫生研究院的资助(K23 AG064122, K24 AG052573, U01-AG052409, R01-HL134320)。