研究人员发现了监测和预防脑损伤后神经细胞恶化的新方法

在一项新的研究中，今天在网上发表细胞在美国，研究人员发现了一种防止损伤后脑神经细胞恶化的新方法，这也揭示了TBI和AD之间潜在的机制联系。他们的发现还产生了一种新的损伤后神经细胞变性的血液生物标志物，这是重要的，因为迫切需要基于机制的血液生物标志物来诊断TBI并分期其严重程度。

在这项研究之前，此前有报道称，神经细胞中的一种叫做tau的小蛋白质，在AD患者死后的大脑中被一种叫做乙酰化的化学过程所修饰。但这种改变是如何发生的，以及它在疾病过程中的作用，尚不清楚。

“通常情况下，tau蛋白在神经细胞中发挥作用，维持轴突的适当结构，轴突是神经细胞相互交流所需的神经细胞延伸。”Andrew A. Pieper博士说，他是该研究的资深作者，哈林顿发现研究所(HDI)研究员和大学医院(UH) HDI神经治疗中心主任，UH神经精神病学Morley-Mather主席，克利夫兰阿尔茨海默病研究中心转化治疗核心主任，以及VA老年研究，教育和临床护理(GRECC)研究员。“考虑到AD和TBI之间的关系，我们想知道乙酰化tau蛋白(ac-tau)升高是否也可能发生在TBI中，如果是这样，那么这是否可以提供一个实验平台来研究它在神经细胞退化中的潜在作用。”

皮珀博士的实验室发现，在小鼠和大鼠的多种形式的TBI中，actau蛋白迅速增加，并且在神经细胞变性未得到治疗时长期存在。他们还表明，当AD患者之前也有TBI病史时，AD患者大脑中actau蛋白的增加会进一步加剧。

该研究的共同第一作者Min-Kyoo Shin博士解释说:“我们的研究表明，在ac-tau上升后，神经细胞体与其轴突交界处的一个特定结构，称为轴突初始段，会被破坏。”“因此，tau蛋白不再适当地隔离在轴突中。这会导致轴突变性，随后是神经损伤。”

研究小组在新信号通路的三个节点上测试了TBI后的治疗干预措施，他们确定这些节点会导致损伤后神经细胞actau的增加。使用已知药物或实验性药物，他们发现这三点都提供了有效的治疗机会。

引人注目的是，他们发现两种fda批准的NSAID类药物(通常用作止痛药的抗炎药物)，水杨酸盐和地氟尼利，在小鼠TBI后具有有效的神经保护作用。与所有其他非甾体抗炎药相比，这两种药物可以抑制神经细胞中的乙酰转移酶，该酶在脑损伤后将乙酰基添加到tau蛋白上。

接下来，他们检查了700多万名患者的记录，并了解到与同期其他患者使用阿司匹林相比，使用水杨酸盐或地氟尼利与降低AD和临床诊断的TBI发病率相关。二氟尼利和水杨酸盐的保护作用更强，这与二氟尼利在抑制乙酰转移酶方面优于水杨酸盐有关。非甾体抗炎药阿司匹林被用作对照组，因为它不抑制乙酰转移酶。

最后，由于tau蛋白从大脑自由扩散到血液中，研究人员检查了脑外伤后血液中的actau是否也会升高。在小鼠中，他们发现血液中的actau蛋白水平与大脑的水平密切相关，当小鼠接受降低大脑actau蛋白水平从而保护神经细胞的治疗时，血液中的actau蛋白水平恢复正常。重要的是，他们还发现TBI患者血液中的actau蛋白显著增加。

“这项工作有许多潜在的临床意义，”Edwin Vázquez-Rosa博士解释说，他是这项研究的共同第一作者。“首先，它表明，药物水杨酸盐和二氟尼利通过这种新机制提供了以前未知的神经保护活性，并且在为传统适应症开具这些药物的过程中，患者似乎也相对免受神经退行性疾病的影响。”因此，这些药物也可能有助于保护TBI患者不发生AD。最后，我们的工作为脑外伤后大脑神经退行性变提供了一种新的血液生物标志物，可以用来评估损伤后神经细胞恶化的严重程度和进展。”

VA东北俄亥俄医疗保健系统副参谋长兼凯斯西储医学院教授Robert A. Bonomo医学博士补充说:“我们的许多患者患有TBI或AD。这些重要的发现将对我们的退伍军人产生巨大的、长期的影响。”

研究的下一步包括进一步研究actau作为神经退行性疾病的生物标志物的适用性，以及diflunisal或salsalate作为人类神经保护药物的潜在用途，以及对actau导致神经细胞恶化的机制的更深入研究。

来自Pieper实验室的研究结果代表了UH、HDI、Case Western Reserve、VA东北俄亥俄医疗保健系统、克利夫兰诊所和都市卫生系统的克利夫兰社区调查人员合作努力的结果。

这项研究也得到了布罗克曼基金会的支持;美国心脏协会/艾伦脑健康和认知障碍倡议;西北大学神经病理学中心;克利夫兰阿尔茨海默病研究中心转化治疗核心;以及位于休斯顿的德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院的神经病学和神经外科。