研究人员深入了解使个体易患阿尔茨海默病的遗传和分子机制

研究人员从150名捐赠者的活体组织检查或尸检中采集了新鲜的人脑组织，确定了21个候选风险基因，并强调了其中一个，SPI1作为小胶质细胞和AD风险的潜在关键调节因子。

西奈山伊坎医学院精神病学、遗传和基因组科学教授、疾病神经基因组学中心主任、资深作者帕诺斯·鲁索斯说:“我们的研究是迄今为止对可能使人易患阿尔茨海默病的遗传风险因素进行的最大的人类新鲜组织小胶质细胞分析。”“通过更好地理解小胶质细胞功能所涉及的分子和遗传机制，我们可以更好地揭示控制该功能并导致AD的调控格局。反过来，这一知识可以为目前没有有效治疗方法的疾病的新型治疗干预铺平道路。”

小胶质细胞主要负责大脑中的免疫反应，对神经元的发育和维持也至关重要。虽然之前的研究，包括西奈山的一些研究，已经确定小胶质细胞在阿尔茨海默病的遗传风险和发展中起着关键作用，但对这种情况如何发生的表观遗传机制知之甚少。由于在人脑中分离小胶质细胞具有挑战性，因此大多数先前的研究都使用了基于动物或细胞系的模型，这并不能反映大脑中小胶质细胞功能的真正复杂性。另一个挑战是将AD遗传风险变异与特定的分子功能联系起来，因为这些风险因素经常在基因组的非编码部分(过去被称为“垃圾DNA”)中被发现，这更难研究。

西奈山团队的解决方案是通过四家大脑生物储存机构的合作，从活组织检查或尸检中获取新鲜脑组织，其中三家位于西奈山，另一家来自拉什大学医学中心/拉什阿尔茨海默病中心。Roussos博士解释说:“使用来自这些来源的总共150个样本，我们能够分离出高质量的小胶质细胞，这通过反映健康和神经退行性疾病患者中小胶质细胞的全部调节成分，为遗传调控提供了前所未有的见解。”

这一过程——比较来自AD和健康老年患者样本的表观遗传、基因表达和遗传信息——使研究人员能够全面描述小胶质细胞的功能是如何在人类中受到基因调控的。作为统计分析的一部分，他们扩大了先前全基因组关联研究的发现，将已确定的ad易感基因变异与特定的DNA调节序列和基因联系起来，已知这些基因的调节异常直接导致了疾病的发展。他们进一步描述了细胞范围内的调节机制，作为一种识别参与微神经胶质活动特定方面的遗传区域的方法。

从他们的调查中产生了关于SPI1这个基因已经为科学家所知，是调节与AD基因相关的其他转录因子和基因网络的主要小胶质细胞转录因子。该团队正在生成的数据对于破译小胶质细胞发挥作用的其他神经退行性疾病背后的分子和遗传之谜也很重要，包括帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症。

鲁索斯博士承认，他的团队还有很多工作要做，以充分了解已确定的基因是如何促进阿尔茨海默病的发展和进展的，以及如何将它们作为新的治疗方法的目标。然而，他的实验室使用高度复杂的仪器对小胶质细胞进行单细胞分析，发现了与神经退行性疾病有关的大脑及其周围不同类型的免疫细胞之间独特的相互作用，这使他受到了极大的鼓舞。“通过我们的单细胞数据，我们看到了非常令人兴奋的结果，”鲁索斯博士报告说，“这使我们更接近于理解遗传疾病(如阿尔茨海默病)的基因驱动变异和细胞特异性相互作用。”