研究人员确定了阿尔茨海默病风险基因在大脑中的作用

这种基因被称为肌醇聚磷酸-5-磷酸酶D (INPP5D)，是由西奈山伊坎医学院和纽约大学朗格尼健康格罗斯曼医学院的研究人员进行的一项合作研究的主题，该研究发表在11月30日的《美国医学杂志》上阿尔茨海默病和痴呆:阿尔茨海默病协会杂志．

小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，它作为清道夫，清除与阿尔茨海默病痴呆有关的死亡细胞和淀粉样斑块。人类遗传学研究初步证实了这一点INPP5D阿尔茨海默病的风险其他的研究显示INPP5D在阿尔茨海默病患者死后的脑组织中，但该基因在早期或晚期疾病中所起的具体作用以及导致这些功能改变的机制仍然未知。

因为INPP5D在大脑中集中在小胶质细胞中，共同资深作者米歇尔·e·埃利希，医学博士，伊坎西奈山的神经学、儿科学、遗传学和基因组科学教授，使用基因工程小鼠来“击倒”(关闭)小鼠INPP5D病理开始时小胶质细胞中的基因。这一过程使他们能够更好地看到缺失基因对脑组织的具体影响。大约三个月后，他们测量了斑块的积聚和小胶质细胞的行为。自INPP5D在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，该基因的含量升高，科学家们预计，该基因失活的小鼠将免受淀粉样斑块的影响，而淀粉样斑块是阿尔茨海默氏症病理的标志。

“当我通过显微镜观察时，我很惊讶地看到老鼠缺乏INPP5D埃利希博士实验室的博士后、这篇新论文的共同第一作者艾米丽·卡斯特拉尼奥博士说:“它们的小胶质细胞中有更多的斑块。”“小胶质细胞经常位于斑块的边缘，但当INPP5D被击倒了，牌匾完全被它们覆盖了。”

“我们在阿尔茨海默氏症的炎症基因调节方面遇到了越来越多意想不到的结果，”埃利希博士说。“在我们的理解中，我们仍然不知道这些基因中的哪些可以作为人类治疗干预的目标，也不知道是根据疾病阶段打开它们还是关闭它们。因为这些实验不可能在活人身上进行，所以我们依靠老鼠模型来为我们指明方向。我们还使用这些小鼠来帮助我们预测某个特定基因是否与疾病发作或疾病进展更相关，但需要注意的是，小鼠和人类的小胶质细胞在重要方面有所不同。尽管存在这些差异，但我们发现的斑块相关基因特征与人类阿尔茨海默病基因网络重叠。”

当它变得清晰INPP5DEhrlich博士意识到，敲低基因会以意想不到的方式移动大脑中的小胶质细胞，因此需要详细的空间和定量基因表达信息。空间转录组学是一种分子分析方法，允许科学家测量组织样本中所有基因的表达，并绘制表达发生的位置。Drs。Ehrlich和Castranio求助于Shane Liddelow博士，他是纽约大学朗格尼分校神经科学、生理学和眼科学的助理教授，也是这项新研究的联合资深作者，他是这种方法的世界领导者。

空间转录组的发现强调了小胶质细胞可以显示的基因表达变化的范围。已知淀粉样斑块附近的小胶质细胞表达斑块诱导基因(PIGs)。的INPP5D敲除小鼠复制了先前研究中描述的PIGs的增加，但高质量的技术方面和空间转录组学分析允许识别额外的PIGs。在这些小鼠中，新鉴定的表达增加最大的PIG是CST7该基因编码胱氨酸抑素F蛋白，已知与阿尔茨海默病有关，并与朊病毒疾病有关，朊病毒疾病是一种罕见的进行性神经退行性疾病，对人和动物都有影响。这些发现表明INPP5D和胱氨酸抑素F应该被认为是开发旨在减轻阿尔茨海默氏症大脑炎症的新型干预措施的目标。

研究经费由美国国立卫生研究院提供，P30AG066515, U01AG046170, RF1AG058469, RF1AG059319, R01AG061894, P30AG066514, U01AG046170, RF1AG057440, U01AG046170和RF1AG057440。额外的资金由Blas Frangione基金会、MD安德森癌症中心的神经退行性疾病联盟、英国阿尔茨海默病研究中心、吉福德家族神经免疫联盟(治愈阿尔茨海默病基金的一部分)、阿尔茨海默病协会和纽约大学朗格尼阿尔茨海默病资源中心提供。保罗·斯拉维克提供了进一步的资助。

利德罗持有AstronauTx有限公司的股份，该公司正在研究阿尔茨海默病的可能治疗目标。条款和条件将根据纽约大学朗格尼分校的政策进行管理。

除了博士。Ehrlich和casstranio，伊坎西奈山研究的其他研究者是Jean-Vianney Haure-Mirande博士;Angie Ramirez, BS;张斌博士;王明辉博士，山姆·甘迪医学博士。其他研究作者包括研究的共同主要作者，纽约大学朗格尼分校的Philip Hasel博士和Rachel Kim文学士，以及加州大学欧文分校的Charles Glabe博士。