科学家在儿童中发现了一种新的ALS基因形式

“渐冻症是一种瘫痪性的致命疾病，通常发生在中年人身上。我们发现这种疾病的遗传形式也会威胁到儿童。我们的研究结果首次表明，肌萎缩性侧索硬化症可能是由身体代谢脂质方式的变化引起的，”卡斯滕Bönnemann医学博士说，他是美国国立卫生研究院的高级研究员国家神经疾病和中风研究所他是发表在《自然医学》杂志上的这项研究的资深作者。“我们希望这些结果将帮助医生认识到这种新型的肌萎缩性侧索硬化症，并导致治疗方法的发展，从而改善这些儿童和年轻人的生活。我们也希望我们的结果可以为理解和治疗其他形式的疾病提供新的线索。”

Bönnemann博士领导的研究团队使用先进的遗传技术来解决世界上一些最神秘的儿童神经系统疾病。在这项研究中，研究小组发现，其中11例患有肌萎缩性侧索硬化症，这与SPLTC1基因的DNA序列变化有关，SPLTC1基因负责制造一种称为鞘脂的多种脂肪。

此外，该团队还与USU教授兼主席Teresa M. Dunn博士和瑞士苏黎世大学Thorsten Hornemann博士领导的实验室的科学家合作。他们不仅发现了SPLTC1基因变异如何导致ALS的线索，而且还开发了对抗这些问题的策略。

这项研究由意大利阿普利亚地区的年轻女性克劳迪娅·迪格雷戈里奥(Claudia Digregorio)开始。她的情况一直很令人烦恼在她前往美国接受国立卫生研究院Bönnemann博士团队的检查之前，教皇方济各在梵蒂冈亲自为她祝福临床中心．

像许多其他病人一样，克劳迪娅需要轮椅来走动，手术植入的气管造口管来帮助呼吸。研究小组的神经学检查显示，她和其他人都有肌萎缩性侧索硬化症的许多特征，包括肌肉严重衰弱或瘫痪。此外，在显微镜或非侵入性扫描仪下检查时，一些患者的肌肉显示出萎缩的迹象。

然而，这种形式的渐冻症似乎有所不同。大多数患者在50至60岁左右被诊断为ALS。然后病情迅速恶化，患者通常会在确诊后的三到五年内死亡。相比之下，最初的症状，如脚趾行走和痉挛，出现在这些患者四岁左右。此外，在研究结束时，患者的寿命增加了5到20年。

美国国立卫生研究院临床研究员、该研究的主要作者Payam Mohassel医学博士说:“这些年轻患者有许多表明ALS的上下运动神经元问题。”“这些病例的独特之处在于发病年龄早，症状进展缓慢。这让我们想知道这种不同形式的ALS的潜在原因是什么。”

最初的线索来自对病人DNA的分析。研究人员使用下一代遗传工具来读取患者的外显子体，即包含制造蛋白质指令的DNA序列。他们发现，这些患者的SPLTC1基因相同的狭窄部分也发生了明显的变化。其中4名患者从父母那里遗传了这些变化。与此同时，其他六个病例似乎是科学家所谓的“新创”基因突变。这些类型的突变可以自发发生，因为细胞在受孕前或受孕后不久迅速繁殖。

SPLTC1的突变也已知会导致一种不同的神经系统疾病，称为遗传性感觉和自主神经病变1型(HSAN1)。SPLTC1蛋白是一种叫做SPT的酶的亚基，它催化生成鞘脂所需的几个反应中的第一个。HSAN1突变导致该酶产生非典型和有害的鞘脂。

起初，研究小组认为他们发现的引起als的突变可能会产生类似的问题。然而，患者的血液测试没有显示有害鞘脂的迹象。

“在这一点上，我们觉得我们遇到了一个障碍。我们不能完全理解为什么ALS患者的突变没有显示出已知的SPTLC1突变所预期的异常，”Bönnemann博士说。“幸运的是，邓恩博士的团队有一些想法。”

几十年来，邓恩博士的团队一直在研究鞘脂在健康和疾病中的作用。在邓恩团队的帮助下，研究人员重新检查了渐冻症患者的血液样本，发现典型的鞘脂水平异常高。这表明ALS突变增强了SPT活性。

当研究人员对培养皿中生长的神经元进行编程，使其携带SPLTC1中引起als的突变时，也看到了类似的结果。携带神经元的突变体比对照细胞产生了更高水平的典型鞘脂。当神经元被喂食氨基酸丝氨酸时，这种差异得到了增强，丝氨酸是SPT反应的关键成分。

先前的研究表明，补充丝氨酸可能是HSAN1的有效治疗方法。基于他们的结果，本研究的作者建议在治疗ALS患者时避免补充丝氨酸。

接下来，Dunn博士的团队进行了一系列实验，这些实验表明，als引起的突变阻止了另一种名为ORMDL的蛋白质抑制SPT活性。

“我们的研究结果表明，这些渐冻症患者基本上生活在没有SPT活动的情况下。SPT由反馈回路控制。当鞘脂水平高时，ORMDL蛋白结合并减缓SPT。这些患者携带的突变本质上使这种反馈回路短路，”邓恩博士说。“我们认为恢复这个刹车可能是治疗这种类型的渐冻症的好策略。”

为了验证这一想法，Bönnemann团队创造了小的干扰RNA链，旨在关闭患者体内发现的突变SPLTC1基因。对患者皮肤细胞的实验表明，这些RNA链既降低了SPLTC1基因的活性水平，又使鞘氨醇水平恢复正常。

“这些初步结果表明，我们可能能够使用精确的基因沉默策略来治疗这种类型的ALS患者。此外，我们还在探索其他方法来踩下减缓SPT活动的刹车，”Bonnemann博士说。“我们的最终目标是将这些想法转化为目前没有治疗选择的患者的有效治疗方法。”