科学家发现癌症免疫疗法潜在的新“士兵”

科学家们将这种新细胞称为杀手性先天T细胞，它与许多免疫疗法的常规目标——细胞毒性(又名“杀手”)T细胞有显著的不同。首先，它们不会像细胞毒性T细胞那样因为延长活动而筋疲力尽。第二，它们可以更深入地渗透到癌症隐藏的组织中。这些独特的属性使它们成为免疫治疗的靶点。

这项新研究的主要作者、SKI的免疫学家Ming Li说:“我们认为这些杀手性的先天T细胞可以被靶向或通过基因工程用于癌症治疗。”“它们可能比传统的T细胞更能到达并杀死实体肿瘤。”

确定是什么使细胞与众不同

李博士的团队在2016年首次报道了这种不寻常细胞群的存在。当时，他的团队很清楚这些细胞具有杀死癌细胞的能力，但他们对这些细胞的来源和工作原理知之甚少。

在这项新研究中，李博士及其同事使用了多种技术，包括单细胞分析和CRISPR基因组编辑，以进一步表征细胞。

他们有几个惊人的发现。首先，杀手性先天T细胞不会制造免疫检查点分子PD-1，因此，不会像典型的杀手性T细胞那样耗尽。这在潜在的免疫细胞疗法中是一个有吸引力的特征。

这些细胞似乎还能识别癌细胞上的不同标记或抗原。传统的杀手T细胞识别特定的突变抗原(称为新抗原)，杀手先天样T细胞识别更广泛的非突变(即正常)抗原。

杀手型先天T细胞也不依赖抗原呈递细胞，如树突细胞，来提醒它们存在看起来危险的抗原。这样一来，它们的行为更像天生的免疫细胞，总是蓄势待发，随时准备攻击。

最后，与传统的T细胞不同，它们不会在血液和淋巴液中循环，只在淋巴结中停留。相反，它们似乎直接聚集在全身的组织中，在那里寻找危险。

李博士说，所有这些都使它们作为免疫治疗的靶点特别有趣。

避免自身免疫并抑制癌症的独特命运

杀手性先天T细胞能识别体内未突变的抗原，这一事实提出了一个问题:当免疫系统攻击身体正常部位时，为什么这些细胞不会引起自身免疫?李博士说，这是因为它们在发育过程中进行了重新编程。

通常情况下，发育中的T细胞对正常抗原反应强烈，会被身体主动杀死，以防止自身免疫反应。但是致命的先天T细胞逃脱了这种命运。相反，它们的T细胞受体机制被抑制，使这些细胞对体内正常细胞无害。

与此同时，它们对一种名为IL-15的分子变得更加敏感，这种分子由许多癌细胞产生，被认为是一种“警报”——一种刺激免疫系统发挥作用的危险信号。研究小组发现，如果他们从癌细胞中删除IL-15，那么杀手先天样T细胞提供的保护就会被消除，肿瘤生长就会增加。

因为IL-15在健康组织中含量不高，杀手性先天T细胞不会在那里被激发起作用，因此不会造成不必要的损伤。

李博士的团队在小鼠身上做了大部分实验，但他们证实，这些先天杀手样T细胞存在于人类肿瘤中，包括来自MSK患者的结肠癌肿瘤。他们很高兴有可能与MSK的医生合作，将这些发现从实验室转化为临床，最终帮助患者。

这项工作得到了美国国家卫生研究所(R01 CA243904-01A1, F30 AI29273-03和F31 CA210332)、霍华德休斯医学研究所、癌症研究所、路德维希癌症免疫治疗中心和功能基因组倡议赠款、纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)支持赠款/核心赠款(P30 CA08748)、MSK的艾伦和Sandra Gerry转移和肿瘤生态系统中心的支持。

MSK已经提交了一份关于在癌症免疫治疗中使用杀手性先天T细胞的专利申请。李博士是Amberstone Biosciences Inc.和META Pharmaceuticals Inc.的科学顾问委员会成员，并持有其股权或股票期权。