血清素2C受体与肥胖和适应不良行为相关

“血清素是大脑中产生的一种化学物质，充当神经递质，也就是说，它将信息从大脑的一个部分传递到另一个部分。血清素通过与携带血清素受体的脑细胞结合来传递信息。这些脑细胞参与多种功能，包括情绪、食欲和一些社会行为等，”贝勒大学儿科营养学、分子和细胞生物学教授许勇博士说。

在目前的研究中，徐教授的实验室和剑桥大学I. Sadaf Farooqi博士的实验室合作研究了一种5 -羟色胺受体，即5 -羟色胺2C受体，在体重调节和行为中的作用。通过结合每个实验室的专业知识——Xu实验室的基础和遗传动物研究和Farooqi实验室的人类遗传学——研究小组能够证明血清素2C受体是体重和某些行为的重要调节剂。

该项目开始于发现一些被诊断为严重肥胖的儿童携带罕见的5 -羟色胺2C受体基因突变或变体。研究人员在19名不相关的人中发现了13种与肥胖相关的不同变异。对这些变异的进一步表征表明，其中11个变异会导致受体功能丧失。

徐教授说:“携带功能缺失变异基因的人会出现贪食症、极度食欲、某种程度的适应不良行为和情绪不稳定。情绪不稳定指的是情绪的快速、经常夸张的变化，包括无法控制的大笑或哭泣、易怒或脾气暴躁等强烈情绪。”

研究人员发现，携带一种人类功能缺失突变的动物模型也会变得肥胖，这证实了研究小组的猜测，即血清素2C受体基因的功能缺失突变与肥胖有关。

“从诊断的角度来看，这是一个重要的发现，”徐说。“我们建议将血清素2C受体基因纳入严重儿童期肥胖的诊断基因面板中。”

此外，研究小组还发现了这种突变导致肥胖的机制。“我们发现血清素2C受体是维持下丘脑POMC神经元正常放电活动所必需的，”徐说。“当受体发生功能缺失突变时，POMC神经元的放电活动就会受损，结果导致动物暴饮暴食，变得肥胖。”抑制暴饮暴食需要这些神经元的正常放电活动。”

研究人员还研究了一个小鼠模型，以探索功能丧失突变和行为之间的联系。

徐说:“我们证实，这种突变导致老鼠的社交能力下降，攻击性增强。”“在这些发现之前，几乎没有证据表明血清素2C受体是维持正常行为和防止攻击所必需的。我们有兴趣研究其中的机制。”

在翻译水平上，研究结果表明，由于该基因的功能突变丧失而导致肥胖的患者可能受益于可以绕过突变受体缺陷的化合物，如setmelanotide，通过直接作用于下游途径。需要进一步的研究来检验这种方法。

这项工作的其他撰稿人包括贺阳、Bas browwers、刘和松、刘海兰、Katherine Lawler、Edson Mendes de Oliveira、李东基、杨永杰、Aaron R. Cox、Julia M. Keogh、Elana Henning、Rebecca Bounds、Aliki Perdikari、Vikram Ayinampudi、王春梅、b孟Yu、涂龙龙、张南、尹娜、韩俊英、Nikolas A. Scarcelli、颜子丽、Kristine M. Conde、Camille Potts、Jonathan C. Bean、王梦杰、Sean M. Hartig、廖岚、徐建明、Inês Barroso和Jacek Mokrosinski。作者隶属于以下一个或多个机构:贝勒医学院剑桥大学和埃克塞特大学医学院。

本研究由惠康(207462/Z/17/Z和208363/Z/17/Z)、美国国立卫生研究院剑桥生物医学研究中心、美国国立卫生研究院高级研究员奖、博特纳基金会和伯纳德沃尔夫健康神经科学基金会资助。进一步的支持来自EMBO长期奖学金，NIH资助(P01DK113954, R01DK115761, R01DK117281, R01DK120858, K01DK119471, R01CA193455, R01DK126042, R01DK114356)， USDA/CRIS (51000-064-01S)，贝勒医学院Nancy Chang卓越研究奖，美国糖尿病协会(1-18-IBS-105)，贝勒医学院通往独立之桥奖，美国心脏协会，USDA/ARS奖学金和英国研究中心。