“应激”细胞为消除痴呆症中有毒蛋白质的积累提供了线索

阿尔茨海默氏症和帕金森氏症(统称为神经退行性疾病)的一个特征是错误折叠蛋白质的积累。这些蛋白质，比如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白和tau蛋白，会形成“聚集物”，对大脑中的神经细胞造成不可逆的损伤。

蛋白质折叠是人体的一个正常过程，在健康的个体中，细胞会进行某种形式的质量控制，以确保蛋白质被正确折叠，错误折叠的蛋白质被破坏。但在神经退行性疾病中，这个系统会受损，可能会带来毁灭性的后果。

随着全球人口老龄化，越来越多的人被诊断患有痴呆症，这使得寻找有效药物变得更加迫切。然而，进展缓慢，目前还没有药物可以预防或清除聚集物的积聚。

今天发表在自然通讯英国剑桥大学英国痴呆症研究所的科学家们领导的一个团队发现了一种新的机制，似乎可以逆转聚集物的积聚，不是通过完全消除它们，而是通过“重新折叠”它们。

剑桥大学英国痴呆症研究所的爱德华·阿维佐夫博士解释说:“就像我们因为繁重的工作而感到压力一样，如果细胞被要求产生大量蛋白质，它们也会感到‘压力’。”

“造成这种情况的原因有很多，例如当它们对感染做出反应时产生抗体。我们专注于对内质网细胞的一种成分施加压力，内质网负责产生人体大约三分之一的蛋白质，并假设这种压力可能会导致错误折叠。”

内质网(ER)是哺乳动物细胞中的一种膜结构。它执行许多重要的功能，包括合成、折叠、修饰和运输细胞表面或细胞外所需的蛋白质。阿维佐夫博士和同事们假设，对内质网施加压力可能会降低蛋白质的正常功能，从而导致蛋白质的错误折叠和聚集，从而导致聚集增加。

他们惊奇地发现事实恰恰相反。

“我们惊讶地发现，对细胞施加压力实际上消除了这些聚集物——不是通过降解它们或清除它们，而是通过解开这些聚集物，可能会让它们正确地重新折叠，”阿维佐夫博士说。

“如果我们能找到一种方法，在不给细胞带来压力的情况下唤醒这一机制——这可能会造成更多的伤害，而不是好处——那么我们可能会找到一种治疗一些痴呆症的方法。”

这一机制的主要组成部分似乎是一类被称为热休克蛋白(HSPs)的蛋白质，当细胞暴露在高于正常生长温度的温度下并对压力做出反应时，会产生更多的热休克蛋白。

阿维佐夫博士推测，这可能有助于解释痴呆症研究领域中一个更不寻常的观察结果。“最近有一些关于斯堪的纳维亚国家经常蒸桑拿的人的研究表明，他们患痴呆症的风险可能较低。对此，一种可能的解释是，这种温和的压力引发了更高的热休克蛋白活性，帮助纠正纠缠在一起的蛋白质。”

以前阻碍这一研究领域的因素之一是无法在活细胞中可视化这些过程。该团队与宾夕法尼亚州立大学和阿尔加维大学的团队合作，开发了一种技术，使他们能够检测活细胞中的蛋白质错误折叠。它依赖于在纳秒(十亿分之一秒)的尺度上测量发光化学物质的光模式。

该研究的主要作者之一、来自葡萄牙阿尔加维大学的爱德华多·梅洛教授说:“在激光显微镜下测量我们的探针在纳秒尺度上的荧光寿命，使细胞内原本看不见的聚集物变得明显，这很有趣。”

这项研究得到了英国痴呆症研究所的支持，该研究所得到了医学研究委员会、阿尔茨海默氏症协会、英国阿尔茨海默氏症研究所以及葡萄牙科学技术基金会的资助。