研究揭示了慢性感染患者“耗尽”免疫细胞的细节

慢性病毒感染和癌症会导致免疫系统中的“杀手”T细胞处于功能障碍或疲惫的状态，它们不能再像正常的“记忆”T细胞那样对感染性入侵者或异常细胞做出反应。由马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员领导的两项新研究发表在自然免疫学提供了关于T细胞衰竭的见解，这可能会导致克服它的潜在策略。

一个研究该研究由MGH消化病学部门的Georg M. Lauer医学博士领导，重点研究了人类丙型肝炎病毒(HCV)感染个体在治疗前后记忆和耗尽T细胞之间的差异。患者在接受治疗和治愈后，其衰竭的T细胞倾向于具有记忆T细胞的某些特性，但其功能不如记忆T细胞。

Lauer说:“我们看到T细胞在外观上的一些改善，在更肤浅的研究中可以解释为真正的恢复，而实际上决定T细胞功效的关键参数没有改变。”“大量被改变的分子在治疗后恢复了正常，但其他分子被卡住了，这些显然是与T细胞功能相关的分子。”这种恢复的缺乏在病毒长时间刺激T细胞时尤其突出;短时间的刺激使这些细胞恢复为功能性记忆T细胞。

“我们目前正在研究在感染的急性期使用直接作用抗病毒治疗丙型肝炎病毒，而不是多年后，是否会导致T细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染早期有一个保护T细胞功能的短暂机会窗口。”Lauer说。

此外，研究人员发现，在严重衰竭的T细胞中表达的分子可能是拯救这些细胞的目标。

一个互补研究在同一期的自然免疫学由MGH癌症研究中心的Debattama Sen博士和默克公司的W. Nicholas haning, BM, BCh领导的这项研究发现，慢性HCV感染中的这些耗尽的T细胞在表观遗传学上受到调控，或通过影响基因表达的细胞染色体的物理变化。研究人员发现，在清除病毒后，衰竭T细胞的表观遗传格局被部分重塑，但保留了许多衰竭特异性的改变，作者将其称为“表观遗传疤痕”。表观遗传模式与第一篇关于蛋白质和转录水平的论文的发现相一致，表明表观遗传控制在决定T细胞命运方面起着关键作用。“这些疤痕可能会锁定耗尽的T细胞，即使患者的慢性感染被治愈，也会阻止它们恢复正常功能，”sen指出，“因此，恢复这些细胞的功能可能需要直接移除或灭活这些疤痕区域，以解锁细胞的功能。”

通过比较T细胞对一系列病毒的反应，这些病毒要么被有效清除(如流感)，要么变成慢性病毒(如丙型肝炎病毒和艾滋病毒)，科学家们绘制了这些衰竭特异性疤痕发生的位置地图。“这将使精确编辑成为可能，并允许我们瞄准与耗尽T细胞相关的特定区域，并最大限度地减少其他T细胞群的脱靶效应，”Sen说。

这两项研究是在位于MGH的NIH/ niaid资助的U19人类免疫学合作中心(CCHI)内进行的。第三个研究这项研究是由宾夕法尼亚大学的MGH CCHI研究人员进行的，并伴随着这两篇文章自然免疫学．一个新闻和观点文章在杂志中提供了关于研究结果影响的额外观点。

第一项研究的合著者包括Pierre Tonnerre、David Wolski、Sonu Subudhi、Jihad Al-Jabban、Ruben C. Hoogeveen、Marcos Damasio、Hannah K. Drescher、Lea M. Bartsch、Damien C. Tully、Debattama R. Sen、David J. Bean、Joelle Brown、Almudena Torres-Cornejo、Maxwell Robidoux、Daniel Kvistad、Nadia Alatrakchi、Ang Cui、David Lieb、James A. Cheney、Jenna Gustafson、Lia L. Lewis-Ximenez、Lucile Massenet-Regad、Thomas Eisenhaure、Jasneet Aneja、W. Nicholas haning、Raymond T. Chung、Nir Hacohen、托德·m·艾伦和亚瑟·y·金。这项研究由美国国立卫生研究院和德国研究基金会资助。

第二项研究的合著者包括凯瑟琳·b·耶茨、皮埃尔·坦纳雷、吉纳维芙·e·马丁、乌尔里克·格德曼、罗斯·阿尔·阿博西、道恩·e·科姆斯多克、莎拉·a·韦斯、大卫·沃尔斯基、达米恩·c·塔利、雷蒙德·t·钟、托德·m·艾伦、亚瑟·y·金、莎拉·费舍尔、朱莉·福克斯、约翰·弗雷特和w·尼古拉斯·海宁。这项研究由美国国立卫生研究院和帕克癌症免疫治疗研究所资助。