研究解开了大脑神经细胞中β淀粉样蛋白如何形成的谜团

在他对AD研究的许多贡献中，Rudolph Tanzi博士，神经病学副主席和MGH麦坎斯大脑健康中心的联合主任，于1986年领导了一个团队，发现了第一个阿尔茨海默病基因，称为APP，它提供了制造淀粉样蛋白前体(APP)的指令。当这种蛋白质被酶(首先是β -分泌酶，然后是γ -分泌酶)切割(或裂解)时，副产物是淀粉样蛋白- β(有时简称为β)。β淀粉样蛋白的大量沉积被认为会导致神经系统的破坏，从而导致AD。在大脑轴突和神经末梢中形成的淀粉样蛋白会损害大脑中神经细胞(或神经元)之间的交流，从而对AD造成最严重的损害。世界各地的研究人员一直在努力寻找通过阻止β -分泌酶和γ -分泌酶的裂解来阻止β -淀粉样蛋白形成的方法。然而，这些方法一直受到安全问题的阻碍。

尽管经过多年的研究，一个主要的谜团仍然存在。Tanzi说:“我们知道Abeta是在大脑神经细胞的轴突中产生的，但我们不知道是如何产生的。”他和他的同事们通过研究老鼠的大脑，以及Tanzi和他的同事Doo Yeon Kim博士在2014年创建的阿尔茨海默氏症三维细胞培养模型来探索这个问题。早些时候，在2013年，其他几位麻省医院的研究人员，包括神经生物学家Dora Kovacs博士(与Tanzi结婚)和Tanzi实验室成员Raja Bhattacharyya博士，研究表明，APP的一种形式经历了一个叫做棕榈酰化(palAPP)的过程，产生了β淀粉样蛋白。该研究表明，在神经元内，palAPP在被称为脂质筏的脂肪囊泡(或囊泡)中运输。脂质筏有很多种形式。“所以问题是，哪种脂质筏?哪些与构成大脑神经网络的神经元过程最相关?”

新的研究表明，palAPP是稳定的，并由β -分泌酶在神经元内被称为线粒体相关内质网膜(MAMs)的特殊脂筏中准备裂解。该研究的主要作者Bhattacharyya说:“我们不仅首次证明了MAM是palAPP被β -分泌酶处理以产生Abeta的地方，而且这只发生在轴突和神经元过程中，Abeta在这里造成了大部分损害。细胞的报道纸。MAMs的这种作用以前是未知的，尽管早期的研究表明，它们在阿尔茨海默病患者的大脑中数量和活动都有所增加。

接下来，MGH团队想要了解当MAM水平和活动被故意改变时会发生什么。他们首次表明，通过基因治疗或阻断一种名为sigma-1受体(S1R)的关键蛋白质的药物，阻止MAMs的组装，可显著减少轴突palAPP的β -分泌酶切割，并降低Abeta的产生。相反，激活S1R的药物会引发palAPP的β -分泌酶裂解增加，并增加轴突中β -淀粉样蛋白的产生。

Tanzi说:“我们的研究结果表明，sigma-1受体可能是减少Abeta产生的可行治疗靶点，特别是在轴突中。”这项研究也为Tanzi和他的团队正在研究的一种策略提供了支持，该策略正在开发一种实验性治疗方法，可以抑制APP的棕榈酰化，这一过程产生palAPP。众所周知，科瓦奇正在研究的另一类药物，称为ACAT抑制剂，用于防止淀粉样蛋白β的形成，直接作用于MAMs。在未来，这些和其他阻止这种最危险的轴突-淀粉样蛋白库产生的干预措施可以与早期检测(通过血液或成像测试)一起使用，以阻止或减缓AD的进展。

这项研究由美国国立卫生研究院和阿尔茨海默氏症治疗基金资助。