令人惊讶的是，一些老年痴呆症斑块可能是保护性的，而不是破坏性的

阿尔茨海默病(AD)的特征之一是大脑中淀粉样β斑块的积聚。大多数旨在治疗AD的疗法都以这些斑块为目标，但它们在临床试验中基本上失败了。索尔克科学家的新研究颠覆了一种流行斑块起源的传统观点，指出了治疗失败的原因。

传统观点认为，大脑中清除垃圾的免疫细胞，即小胶质细胞，通过“吃掉”斑块来抑制斑块的生长。相反，索尔克的科学家们证明，小胶质细胞促进了密集核斑块的形成，这一行为清除了导致细胞死亡的神经元上的缕状斑块物质。这项研究发表在自然免疫学2021年4月15日的研究表明，致密核斑块起着保护作用，因此破坏它们的治疗可能弊大于利。

“我们发现，致密核斑块不会自发形成。我们认为它们是由小胶质细胞作为一种防御机制构建的，所以最好不去管它们，”他说格雷格Lemke他是索尔克分子神经生物学实验室的教授。“有各种努力让FDA批准其主要临床效果是减少高密度斑块形成的抗体，但我们认为，破坏斑块可能会造成更大的损害。”

阿尔茨海默病是一种神经系统疾病，会导致记忆丧失、思维障碍和行为改变，随着我们年龄的增长，这种情况会恶化。这种疾病似乎是由异常蛋白质在脑细胞之间聚集形成标志性斑块引起的，这种斑块会中断维持细胞存活的活动。

斑块有多种形式，但最常见的两种为“弥漫性”和“密集型”。弥散斑是组织松散的无定形云。致密核斑块有一个紧凑的中心，周围环绕着一个光晕。科学家们普遍认为，这两种类型的斑块都是由一种叫做淀粉样前体蛋白(APP)的前体分子过量产生而自发形成的。

但是，根据这项新的研究，实际上是小胶质细胞从弥散的淀粉样β原纤维中形成了密集的核心斑块，这是它们细胞清理的一部分。

这建立在2016年发现莱姆克实验室发现，当一个脑细胞死亡时，一个脂肪分子会从细胞内翻转到细胞外，发出“我死了，吃了我”的信号。小胶质细胞通过一种叫做TAM受体的表面蛋白质，然后在一种叫做Gas6的中间分子的帮助下，吞噬或“吃掉”死亡细胞。没有TAM受体和Gas6，小胶质细胞无法连接到死亡细胞并消耗它们。

该团队目前的工作表明，不仅死亡细胞会表现出“吃我”信号和Gas6:阿尔茨海默病中普遍存在的淀粉样斑块也是如此。利用动物模型，研究人员首次通过实验证明，具有TAM受体的小胶质细胞通过eat-me信号和Gas6吃掉淀粉样斑块。在设计成缺乏TAM受体的小鼠中，小胶质细胞无法执行这一功能。

深入研究后，他们利用实时成像追踪了致密核斑块。令他们惊讶的是，研究小组发现，在微胶质细胞吞噬了弥漫性斑块后，它将被吞噬的β淀粉样蛋白转移到一个高酸性的隔间，并将其转化为高度致密的聚集物，然后转移到密集核斑块。研究人员提出，这是一种有益的机制，将弥散组织成密集核斑块，并清除细胞间环境中的碎片。

“我们的研究似乎表明，当高密度斑块较少时，似乎有更多的有害影响，”论文的第一作者黄友彤说。“随着斑块的扩散，有大量的营养不良神经突，这是神经元损伤的代表。我不认为有明确的临床决定，哪种形式的斑块或多或少有害，但通过我们的研究，我们似乎发现，致密核斑块更良性一些。”

他们的发现提出了开发治疗阿尔茨海默病的新方法，比如增强小胶质细胞上TAM受体的表达，以加速致密核斑块的形成。研究小组希望进行认知研究，看看增加小胶质TAM受体的活性是否会减轻AD的影响。

Lemke是Françoise Gilot-Salk主席，他认为目前大多数阿尔茨海默病药物试验的失败率即将结束。莱姆克说:“一些人说，打破密集核斑块的试验的相对失败驳斥了β淀粉样蛋白对大脑有害的观点。”“但我们认为，β淀粉样蛋白显然仍然是一件坏事;只是你必须要问，密集的核心斑块是不是坏事。”

Lemke建议，寻找阿尔茨海默病治愈方法的科学家们应该停止试图将注意力集中在分解密集核斑块上，而是开始寻找一种治疗方法，要么从一开始就减少β淀粉样蛋白的产生，要么促进β淀粉样蛋白从大脑中完全排出。

这项研究的其他作者有Kaisa E. Happonen、Patrick G. Burrola、Carolyn O 'Connor、Nasun Hah、Ling Huang和Salk的Axel Nimmerjahn。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助;阿尔茨海默氏症治愈基金;阿尔茨海默氏症研究基金会的硬币;利昂娜·M.和哈利·b·赫尔姆斯利慈善信托基金;加州大学圣地亚哥分校Goeddel 's Chancellor 's, Marguerite Vogt，以及H.A.和Mary K. Chapman慈善信托基金研究生奖学金;安德森，NOMIS基金会和瑞典-美国基金会博士后奖学金。