合成铰链可能是革命性的“智能”胰岛素治疗的关键

这项突破性的研究发表在同行评审期刊上PNAS维斯和他的团队描述了一种合成“开关”的使用，可以通过简单的糖传感器打开或关闭。这项研究部分是与维斯在2008年创办的一家小型生物技术公司Thermalin, Inc.合作进行的。

他们的概念利用了一种被称为“保护铰链”的自然机制，这种机制内置于脊椎动物的胰岛素中。保护铰链是一种自然结构特征，在5亿多年前进化而来，以保持激素在闭合状态下的稳定，但在打开状态下可折叠和功能。

“葡萄糖反应型胰岛素之所以重要，是因为有效使用胰岛素的最大障碍，尤其是在1型糖尿病中，是对血糖过低后果的恐惧，”Weiss说，他也是生物化学和分子生物学系主任。

严重低血糖的直接后果(低血糖症)包括谵妄、抽搐或意识丧失，反复发作的严重低血糖可导致认知能力下降。另一方面，长期高血糖(高血糖)可导致失明、中风或截肢。保持理想的血糖范围是胰岛素依赖型糖尿病患者每天面临的微妙平衡。

但韦斯说，他设想的未来是，人们不必为了保护自己免受严重低血糖的直接危险而选择拿自己的长期健康冒险。

Weiss说:“这种‘智能’胰岛素的前景是，它将改变糖尿病治疗，这样人们就不必再担心了。”“有了我们的发明，我们设想当血糖降低时，铰链就会关闭。但要将我们的原理证明转化为fda批准的产品，还有很多工作要做。”

自胰岛素被发现以来的100年里，它作为糖尿病治疗手段的应用经历了许多重大变化。哈佛医学院乔斯林糖尿病中心的首席学术官c·罗纳德·卡恩医学博士说，葡萄糖反应型胰岛素可能是下一个。

卡恩说:“在韦斯实验室最近发表在美国国家科学院院刊上的研究中，我们看到了胰岛素发展的下一个激动人心的阶段，即开发出一种胰岛素类似物，通过化学修饰可以感知血液中存在的糖水平。”“虽然目前的类似物已被设计用于检测果糖，但似乎同样的方法可以用于开发检测葡萄糖的类似物。这些是否足够敏感，可以通过生理范围内的变化进行调节仍有待确定，但如果是这样，这将是糖尿病管理的重要新工具。”

其他类型的葡萄糖反应型胰岛素正在其他地方开发。韦斯发明的独特之处在于它的简单。与其他方法相比，合成铰链利用了自然发生的过程，引入了更少的外部或人工元素。

虽然他们的研究使用果糖作为模型(葡萄糖等单糖的代表)，但它证明了Weiss的合成铰链概念是有效的。他的团队已经在研究葡萄糖反应型胰岛素候选者，这种候选者可以在理想的高糖阈值和低糖阈值(分别为每分升70到180毫克)时打开和关闭。通过用葡萄糖传感器取代果糖传感器，革命性的胰岛素疗法可能比我们想象的更接近。

上述研究的标题是“在胰岛素中插入一个合成开关，提供激素受体激活的代谢物依赖性调节。”特约作者包括来自印第安纳大学的陈燕山博士、杨彦武博士、Balamurugan Dhayalan博士、Mark A. Jarosinski博士和Deepak Chatterjee博士;Nelson B. Phillips，凯斯西储大学博士;来自Thermalin, Inc .的Yule Liu博士、Laurie Broadwater博士、Thomas Hattier博士和M. Dodson Michael博士;以及墨尔本大学的迈克尔·c·劳伦斯。

这项工作得到了JDRF、Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金和美国国立卫生研究院(R01 DK040949和R01 DK127761)的部分资助。