发现有效抑制胰腺肿瘤的靶向药物

他曾在莫菲特癌症中心担任临床前研究，并发表于临床癌症研究VCU Massey癌症中心基础研究副主任Sebti博士说，他发现了一种新型药物，可以有效地阻止对致癌突变KRAS基因上瘾的胰腺肿瘤。Sebti最近与Massey的临床同事会面，讨论在胰腺肿瘤中携带突变KRAS的患者的临床试验中评估该药物。

“我们发现了CDK蛋白的过度激活和突变的KRAS成瘾之间的联系，我们利用这种联系在临床前对抗突变的KRAS驱动的胰腺癌，保证对患有这种致命疾病的患者进行临床研究，”Sebti说，他也是梅西癌症研究的莱西家族主席和VCU医学院的药理学和毒理学教授。“我们的发现非常重要，因为它们揭示了一种新的途径来对抗一种侵袭性胰腺癌，这种癌症的预后非常差，主要是因为它对传统疗法有抵抗力。”

KRAS在90%的胰腺癌中发生突变。Sebti实验室和其他实验室先前的研究表明，一些携带突变KRAS的肿瘤实际上对突变基因上瘾，这意味着没有突变基因它们就无法生存或生长。Sebti开始发现是否有一种药物可以特异性地杀死对突变KRAS上瘾的肿瘤。

Sebti和合作者使用了三种科学方法来尝试回答这个问题。

首先，他们通过全球磷蛋白组学绘制了胰腺癌细胞的蓝图，这让他们了解了成瘾和非成瘾肿瘤在磷蛋白水平上的差异。他们发现了两种蛋白质——CDK1和CDK2——这表明哪些细胞对突变的KRAS上瘾。

此外，他们分析了麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的一个综合数据库，其中包含全基因组CRISPR gRNA筛选数据集。他们发现，CDK1和CDK2以及CDK7和CDK9蛋白与突变的kras依赖性肿瘤有关。

最后，他们在实验室中评估了294种FDA药物库选择性杀死突变型kras成瘾癌细胞的能力，并确定临床前实验中最有效的药物是AT7519，一种CDK1、CDK2、CDK7和CDK9的抑制剂。

Sebti说:“使用三种完全不同的方法，同样的结论清楚地呈现在我们面前:肿瘤对突变KRAS上瘾的胰腺癌患者可以从CDK抑制剂AT7519的治疗中受益匪浅。”

为了进一步验证这些发现在来自胰腺癌患者的新鲜患者来源的肿瘤中，Sebti与Jose Trevino医学博士合作进行了这项研究，Jose Trevino是首席外科医生，也是当时在佛罗里达大学的Massey肿瘤学杰出教授Walter Lawrence, Jr.。他们发现AT7519抑制了5名化疗和/或放射治疗复发的突变KRAS胰腺癌患者的异种移植物细胞的生长。

AT7519之前在一些临床试验中测试失败，但没有一项试验针对胰腺癌。

Sebti说:“如果我们的发现是正确的，并适用于人类，那么我们应该能够在肿瘤对突变KRAS上瘾的胰腺癌患者身上看到积极的反应。”

该研究的作者认为，除了胰腺癌，这些发现也可能对KRAS突变普遍存在的结直肠癌和非小细胞肺癌患者具有临床意义。