小细胞肺癌的靶向治疗

大约13%的肺癌患者是小细胞肺癌(SCLC)。这是最具侵略性和致命的肿瘤类型之一，通常对化疗完全耐药。即使SCLC在初始治疗后缩小，复发后几周内也可能致命。

研究人员一直在寻找新的方法来关闭SCLC细胞生存所需的分子过程。博士领导的研究小组。来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所(NCI)的Anish Thomas和来自美国国立卫生研究院国家先进转化科学中心(NCATS)的Craig Thomas使用快速药物筛选流程测试了近2500种已批准和正在研究的癌症药物。他们在7个SCLC细胞系中寻找至少5个抑制细胞生长的基因。研究结果于2021年4月12日公布癌症细胞。

该筛选确定了200多种有前景的化合物。值得注意的是，许多干扰复制应激反应。癌细胞快速分裂，快速通过正常细胞用来修复DNA损伤的检查点。这种累积的损害被称为复制应激。复制应激反应蛋白对这种损伤作出反应。

接下来，研究小组探索了在复制应激反应中不同靶点的药物组合。他们测试了药物与TOP1抑制剂的联合使用，TOP1抑制剂是一种目前用于治疗复发性SCLC的化疗药物。阻断细胞自然DNA损伤反应的药物最有可能起作用，尤其是抑制ATR蛋白质的药物。

在SCLC肿瘤小鼠中，ATR抑制剂berzosertib和TOP1抑制剂topotecan的联合使用限制了肿瘤的生长。由于这种效应是在已知对人体安全的药物浓度下出现的，研究小组迅速将这种组合转移到一个小型临床试验中。26名SCLC患者参加了这项研究，他们在接受化疗后正在生长。

9名参与者在药物联合治疗期间肿瘤体积大幅减少。17例肿瘤有所消退。参与者在开始治疗后平均存活了8.5个月，有些人存活了一年或更长时间。这些结果超过了目前的标准方案。

研究人员还在10名患有小细胞神经内分泌癌的相关罕见肿瘤患者身上测试了这种药物组合，这种肿瘤可能发生在乳房和膀胱等其他器官。其中两名参与者的肿瘤大幅缩小，其中一名患者的肿瘤缓解持续了8个多月。

利用治疗前采集的组织样本，研究人员确定了一组分子特征，这些特征更有可能出现在研究期间肿瘤缩小的患者身上。这些可能有助于确定最有可能从未来测试复制应激反应抑制剂的研究中受益的人。

克雷格·托马斯说:“这样大规模的组合筛选实验可以揭示越来越多样化的化合物和药物的药理学关系。”“在最好的情况下，这些筛查的结果可以帮助临床团队优先考虑他们的工作。”

一项更大规模的研究正在进行中，以测试berzosertib-topotecan组合在SCLC患者中的应用。