阿尔茨海默病的起源

科学家们还没有发现阿尔茨海默病的确切原因，但在很大程度上同意蛋白质问题在其出现和发展中发挥作用。在美国，阿尔茨海默病折磨着超过600万人，阿尔茨海默病协会估计，今年他们的治疗将花费大约3550亿美元。

研究在凯斯西储大学医学院病理科萨法尔实验室、蛋白质组学和生物信息学中心，以及纽约布鲁克海文实验室的凯斯西储同步加速器生物科学中心完成。凯斯西储医学院的病理学、神经学和神经科学教授Jiri Safar领导了这项工作。这篇题为“结构上不同的外部结构域驱动主要人类朊病毒的复制”的报告发表在6月17日的《美国医学杂志》上PLOS病原体。

朊病毒在20世纪80年代末首次被发现，是一种含有蛋白质的生物制剂，可以在没有核酸的活细胞中自我复制。医学传播的人类朊病毒疾病——以及牛海绵状脑病(BSE，“疯牛病”)朊病毒在动物中的传播——对公共卫生的影响极大地加速了自我复制蛋白质这一新科学概念的发展。

人类朊病毒可以与大脑中相邻的正常蛋白质结合，并造成微小的孔洞。从本质上讲，它们会把大脑变成海绵状结构，导致痴呆和死亡。这些发现引发了关于朊病毒样机制是否可能参与人类其他神经退行性疾病的起源和传播的持续科学辩论。

萨法尔说:“可以想象，人类朊病毒疾病是最异质性的神经退行性疾病，越来越多的研究表明，它们是由不同的人类朊病毒菌株引起的。”“然而，对人类朊病毒的结构研究落后于啮齿动物实验室朊病毒的最新进展，部分原因是它们复杂的分子特征和研究疾病所必需的令人望而却步的生物安全要求，这种疾病总是致命的，无法治疗。”

研究人员开发了一种新的三步法来研究人类朊病毒:

• 人类脑源朊病毒首次暴露在高强度同步加速器x射线束下。这种光束产生羟基自由基，通过短时间的光爆发，选择性地逐步改变朊病毒的表面化学成分。这种光源的独特性质包括其巨大的强度;它可以比从太阳到地球的光亮数百万倍。
• 用抗朊病毒抗体监测由短脉冲光引起的朊病毒的快速化学修饰。抗体可以识别朊病毒的表面特征，质谱可以识别朊病毒特异性的、基于菌株的差异的确切位置，从而对朊病毒的缺陷提供更精确的描述。
• 然后让被照射的朊病毒在试管中复制。随着同步加速器对它们的修改，它们的复制活性逐渐丧失，这有助于识别负责朊病毒在大脑中复制和传播的关键结构元素。

“这项工作是确定反映不同诊断和侵袭性朊病毒之间差异的结构重要性位点的关键第一步，”医学院研究副院长、这项工作的联合研究员马克·钱斯(Mark Chance)说。“因此，我们现在可以设想设计小分子来结合这些成核和复制的位点，并阻止患者的人类朊病毒疾病的进展。”

Chance说，这种结构方法也为识别其他疾病(如阿尔茨海默病)中错误折叠蛋白质的结构重要位点提供了模板，这种疾病涉及蛋白质以类似于朊病毒的方式在细胞间传播。

凯斯西储的萨法尔实验室成立于2008年，专注于促进对神经退行性疾病的理解，这对开发新的诊断和治疗策略至关重要。钱斯还是医学院同步生物科学中心和蛋白质组学与生物信息学中心的主任。

研究小组使用了来自国家同步加速器光源II (NSLS-II)生物材料x射线足迹(XFP)束流线的x射线束。XFP束线由凯斯西储大学同步加速器生物科学中心与美国能源部科学用户设施办公室NSLS-II合作运行。