扩大遗传密码以制造新型生物制剂的愿景越来越接近实现

要实现一种可行的、有用的合成生物学的宏伟目标还需要几年的时间。但本周发表的一项研究自然通讯在美国，科学家们开发并展示了一个扩展的遗传密码系统的关键组成部分，从而向这个目标又迈进了重要一步。

“我们已经补充了合成生物学工具包，以简化对遗传密码扩展的调查，”该研究的资深作者、斯克里普斯研究所化学系助理教授艾哈迈德·巴德兰博士说。

地球上生命的自然遗传密码被细胞用来将DNA和RNA中的信息转化为蛋白质的氨基酸组成部分。DNA和RNA分子是链状分子，它们使用四个核苷酸组成的“字母表”或“字母”来编码信息。被称为转移rna (tRNAs)的分子通过一次识别三个字母来解码这些信息，将每个三个字母的“密码子”翻译成蛋白质的单个氨基酸组成部分。这个三联体密码子系统原则上可以编码64种不同的氨基酸(43.)，但大多数生物体通常只使用20种氨基酸。

相比之下，基于四字母密码子的四联体系统可以编码256 (44)不同氨基酸。显然，其中大多数不会存在于天然蛋白质中，尽管有些可能是天然氨基酸的轻微变化，使蛋白质具有更精细的特性，例如优化其作为药物的有效性和安全性。

这里的巨大挑战来自于这样一个事实，即基因到蛋白质的翻译系统是一个复杂的系统，其中多个组件必须顺利地协同工作。存在于地球上生物体内的系统大概花了数百万年才进化到目前的准确性和效率水平。近年来，包括四重密码子系统在内的设计全新系统的努力已经显示出了一些希望。

在这项新的研究中，巴德兰和他的团队使用了一种进化的、适者生存的技术，称为定向进化，来进化一小组原则上可以在四胞胎系统中工作的trna。科学家们证明，这些四联体tRNAs可以用来翻译细菌细胞内的蛋白质片段。他们能够一个接一个地翻译六个相同的四联体密码子，甚至可以在同一种蛋白质中翻译四个完全不同的四联体密码子，而且这样做的效率第一次与功能四联体系统所需的效率相差很小。

巴德兰强调，尽管四联体编码系统仍然处于早期的方法开发阶段，但如果它能够发挥作用，它应该是非常有用的——尤其是在直接合成蛋白质时，可以使用蛋白质中天然没有的“非标准”氨基酸。这种被称为ncAAs的物质可以用来赋予蛋白质新的生物学特性，包括在蛋白质上提供方便、安全的“手柄”——例如，用于放置化学修饰物以改善蛋白质的治疗特性，或者用于将有毒的“弹头”附着在靶向肿瘤的癌症药物上。

巴德兰说:“理论上，人们可以对一段DNA序列进行编程，在活细胞中，它会被翻译成一种包含一系列复杂修饰的蛋白质，而这些修饰是很难或不可能添加的。”

巴德兰今年早些时候加入了斯克里普斯研究所，在研究期间，他在麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所工作。

除了巴德兰，布罗德研究所的Erika DeBenedictis和Gavriela Carver以及耶鲁大学的Christina Chung和Dieter Söll共同撰写了“通过tRNA定向进化对四个四胞胎密码子的多重抑制”的研究。

该研究得到了麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、美国国立卫生研究院(DP5-OD024590, R35GM122560)和美国宇航局外生物学项目(NNH17ZDA001N-EXO)的支持。