当一个保护性基因缓冲一个坏基因时，心脏就能跳动

“这种基因显然是非常有害的——老鼠甚至没有心跳，更不用说活到出生了，”皮特大学发育生物学部门的杰出教授、F. Sargent Cheever主席Cecilia Lo博士说。“这让我们想知道:我们认识的人是如何携带这种基因的?”

研究小组发现，一种保护性基因正在对抗坏基因，这就解释了为什么有些携带这种非常有害基因的人不仅活了下来，而且只出现了房间隔缺损——心脏上的一个洞。研究结果今天发表在细胞报告医学-提供有价值的临床和个人信息，以指导有疾病史的家庭，并可能导致未来的基因治疗。

先天性心脏病是最常见的出生缺陷之一，影响约1%的活产儿。房间隔缺损先天性心脏病是一种最常见的先天性心脏病，每年在美国出生的婴儿中有多达1万名受到影响。这种疾病包括心脏上部腔室之间的壁上有一个洞，允许血液以可能损害心脏和肺部的方式流动。

洛的团队与匹兹堡UPMC儿童医院儿科心力衰竭和心脏移植项目的医学主任布莱恩·法因戈尔德(Brian Feingold)合作，从一个家庭的8名成员中获得了基因样本，这些成员都有巨大的房间隔缺损。全基因组测序显示，他们都携带一种名为TPM1的基因极其罕见的突变，这种突变在900多个不相关的先天性心脏病患者样本中都没有出现;在世界范围内，它只出现过两次。

为了更多地了解这种基因突变，Lo的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑将这种突变引入小鼠胚胎。胚胎会正常发育到大约8.5天——正好是心脏应该开始跳动的时候——然后在没有心跳的情况下死亡。该研究的共同第一作者、匹兹堡大学博士后徐新秀(音译)博士确定，TPM1突变抑制了一种对心脏跳动至关重要的蛋白质的产生。

老鼠的死亡和人类的极度罕见表明，携带这种突变的人都不应该活下来，但由于科学家们有来自8个心脏跳动的相关人群的基因样本，徐创建了一个“培养皿中疾病”模型，以观察培养皿中患者细胞会发生什么。这证实了患者来源的心脏细胞正常跳动。

所以，罗的团队知道一定有更多的故事。从那时起，他们开始怀疑是一种保护基因在起作用。他们回到绘图板上，进一步研究基因组序列。

洛说:“利用我们探索遗传学的现代工具，我们了解到并非所有事情都像看起来的那样。”“对于我们理解疾病的遗传病因学来说，有些复杂情况很重要。”

Lo的研究小组将注意力集中在所有八个家庭成员遗传的染色体的相同三个部分上，发现了9个与坏的TPM1突变非常接近的额外遗传变异。在负责心脏跳动的心脏细胞中，只有一种TLN2与TPM1共表达。

当研究小组在小鼠胚胎中同时引入有害和保护性突变时，观察到心脏跳动。在这两种突变的家族成员中，房间隔缺损仍有发生。保护基因的强度不足以完全抵消坏基因造成的损害，但心脏可以正常跳动以维持生命。

这一发现可能会产生直接影响，帮助家庭了解将突变遗传给后代的风险，并有助于指导临床治疗，例如促使医生考虑早期治疗或更频繁地评估心脏扩张和心律紊乱。例如，对于一些心跳不规律的患者，通过手术植入起搏器或除颤器可能有助于恢复正常的心脏跳动。

罗说，科学进步也可以揭示大图景的含义。“基因治疗的未来并不一定是关闭坏基因。它也可以是关于打开好的开关。”

这项研究的其他联合主要作者是皮特大学和香港中文大学的医学博士Polakit Teekakirikul;朱文娟，香港中文大学博士;以及皮特大学的卡伦·b·杨。细胞报告医学文章中列出了其他作者。

本研究由美国国立卫生研究院资助HL132024, HL142788和R01HL036153。其他资金来源列于细胞报告医学篇文章。