与年龄相关的认知衰退在几天内逆转

多年来，脑损伤一直被认为是不可逆转的，无论是由受伤还是衰老引起的。一种名为ISRIB的实验性药物，被认为只需少量剂量，就能打开处理记忆和精神灵活性的大脑通路，从而逆转与年龄相关的记忆和认知衰退。该药物已被证明能有效恢复创伤性脑损伤和唐氏综合症患者的大脑功能。

“ISRIB的极快效果首次表明，与年龄相关的认知丧失的一个重要组成部分可能是由一种可逆的生理‘阻塞’引起的，而不是更永久的退化，”Susanna Rosi博士说，她是神经外科和物理治疗与康复科学系的教授。

“数据表明，衰老的大脑并没有像人们普遍认为的那样永久失去基本的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，但被细胞压力的恶性循环所阻塞，UCSF生物化学和生物物理学教授Peter Walter博士补充道。“我们与ISRIB的合作展示了一种打破这种循环的方法，并恢复了随着时间的推移而被隔离的认知能力。”

研究发现，ISRIB的工作原理是在人体细胞受到压力破坏后，重新启动细胞内的蛋白质生成机制。细胞通常会使用综合应激反应来应对破坏，这就是ISR抑制剂名称的由来。蛋白质合成是细胞对病毒感染或致癌基因突变作出反应的关键功能。ISR检测细胞如何产生蛋白质并停止蛋白质合成机制的问题，同时对于发现/摆脱故障细胞很重要，如果被卡在大脑组织的on位置，这可能导致严重的问题，因为当这种情况发生时，细胞可能失去执行正常功能的能力。

动物研究表明，过多的ISR活动会导致创伤性脑损伤患者的认知和行为缺陷。研究发现，用ISRIB进行短暂治疗，几乎在一夜之间就能重启ISR开关，恢复小鼠的正常脑功能。

“我们已经看到ISRIB是如何恢复创伤性脑损伤动物的认知能力的，从很多方面来说，这就像是与年龄相关的认知衰退的加速版本，”Rosi解释道。“这似乎是一个疯狂的想法，但询问这种药物是否可以逆转衰老本身的症状只是一个合乎逻辑的下一步。””

这项研究考察了老年小鼠在接受ISRIB治疗后在迷宫中的表现。和人类一样，年老的老鼠也会随着年龄的增长而失去思维的灵活性，因此它们比年轻的老鼠更难完成迷宫。

在为期3天的实验中，观察到每天服用小剂量ISRIB的老年小鼠完成的任务与年轻小鼠相同，并且它们的结果远好于未服用ISRIB的同龄小鼠。在最初的ISRIB治疗3周后，通过使用每天改变出口的新迷宫来测试治疗小鼠的益处持续多久。结果显示，接受治疗的老年小鼠的表现仍然优于未接受治疗的老年小鼠。根据Walter教授的说法，这种药物似乎是安全的，当它与具有正常ISR功能的细胞相互作用时没有发现任何问题。

“这是以前从未见过的，罗西说。“这个领域的口头禅是，脑损伤是永久性的——不可逆转的。一个小分子的单一治疗怎么能让它们一夜之间消失呢?”

研究人员还检查了动物海马脑区的活动和组成，结果显示，在一天后，神经元衰老的常见迹象似乎消失了，神经元的电活动变得更加活跃，对刺激的反应也更加灵敏，细胞与周围细胞的连通性更强，并且有能力形成更稳定的连接。

人们注意到ISRIB似乎改变了免疫系统t细胞的功能，t细胞容易发生与年龄相关的变性。研究结果可能表明，ISRIB和ISR治疗可以对抗多种疾病，如糖尿病和阿尔茨海默病。

“这让我非常兴奋，因为我们知道衰老对T细胞有深远而持久的影响，这些变化会影响海马体的大脑功能。”Rosi补充道。“目前，这只是一个有趣的观察结果，但它为我们提供了一系列非常令人兴奋的生物学难题。”

“凯伦在衰老小鼠身上的新结果令人惊讶。你很少能找到一种有这么大潜力和希望的候选药物，沃尔特总结道。