新方法出现以更好地分类和治疗脑肿瘤

乔治亚医学院科学家们在杂志上发表了报告科学报告医学博士Paul M.H. Tran说，他们的方法产生了所谓的肿瘤转录组谱，特别擅长识别一些最严重的肿瘤。学生。

神经胶质瘤目前是通过组织学分类的，主要是病理学家在显微镜下观察癌细胞时看到的形状或形态，以及已知的致癌基因突变的识别。

“我们正在添加第三种方法，”佘金雄博士MCG的主任生物技术和基因组医学中心他是佐治亚研究联盟基因组医学杰出学者，也是该研究的通讯作者。在她的实验室攻读博士学位的Tran是第一作者。

科学家们说，虽然大多数患者都采用了目前的两种分类方法，但有时两组之间的发现并不一致，比如传统病理学发现癌症是胶质母细胞瘤，而突变研究没有发现，反之亦然，甚至当两名病理学家在显微镜下观察相同的脑肿瘤细胞时也是如此。

为了更直接地观察癌细胞的行为，他们选择了观察相对未被探索的基因表达，更具体地说，是一步下游的RNA，它指示细胞的方向。DNA表达等于RNA，因为DNA产生RNA, RNA产生蛋白质，蛋白质决定细胞功能。癌症茁壮成长的一种方式是改变基因表达，将一些向上，另一些向下或关闭。

他们怀疑新方法将提供更多关于肿瘤的信息，继续评估现有分类方法的有效性，并可能确定新的治疗靶点。

“当这些神经胶质细胞被取出体外时，RNA将是它们目前的高水平和低水平的快照，Tran说。“他们实际上是在观察相关基因产生了多少份RNA拷贝。通常情况下，基因表达决定了从头发颜色到体重的一切。”她说。“转录组谱计算细胞中每个基因的拷贝数。”

神经胶质细胞的作用是支持神经元，它们有一个严格调控的基因表达，使它们能够做到这一点。对于癌症，首先发生的事情之一就是细胞中每个基因的RNA拷贝的数量发生了变化，重要的细胞功能也随之发生了变化。“你改变基因表达，变成不同的东西，她说。

转录组分析像其他方法一样，首先从外科医生那里获得肿瘤样本，然后通过一个自动过程提取RNA，将RNA放入一个可以读取不同基因的基因表达水平的仪器中。然后产生的大量数据被输入Tran开发的机器学习算法，该算法计算最可能的神经胶质瘤亚型和与之相关的预后。

他们从癌症基因组图谱(TCGA)项目和分子脑瘤数据存储库(REMBRANDT)开始，这两个数据集已经完成了研究RNA的工作，并提供了相关的临床信息，包括1400多名胶质瘤患者的结果。Tran, She和他们的同事使用他们的算法来发现基因表达模式，并使用这些模式在没有任何其他输入的情况下对所有神经胶质瘤患者进行分类。然后，他们用标准分类方法比较了出现的三种主要胶质瘤亚型。

她说，他们的转录组分类与在显微镜下观察细胞的传统方法有90%的一致性，与观察基因突变的方法有93%的一致性。他们发现，两种标准测量值之间的差异约为16%。

“这三种方法在大约10-15%的患者身上都不一致，”她说，但她也指出，三者中最准确的分析应该是他们的，因为他们的方法在预测生存率方面比其他方法更好。

尽管百分比接近，但他们发现不同分类方法之间的差异对一些患者来说可能是显著的。

“我们发现我们的方法可能有一些优势，因为我们发现一些患者的预后实际上更差，我们的方法可以识别出来，但其他方法却不能。”Tran说。

例如，IDH(异柠檬酸脱氢酶)基因突变的患者通常患有星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，这两种疾病对治疗的反应通常比胶质母细胞瘤更好，生存率也更高。然而，他们也发现，即使是一些具有这种IDH突变的低级别胶质瘤也会发展成所谓的继发性胶质母细胞瘤，这是其他两种方法可能无法发现的。Tran指出，IDH突变在原发性胶质母细胞瘤中很少见。

使用标准技术，即观察时间快照，这些进展为更致命的胶质母细胞瘤的星形细胞瘤在27例患者中被归类为不太严重的肿瘤。“这种进展现象是已知的，但我们的技术更擅长识别这些病例。”Tran说。

进一步的分析还发现，大约20%的预后较差的患者在TERT基因的启动子区域发生突变。TERT基因以制造端粒酶而闻名，端粒酶使我们的染色体保持健康的长度，而这种长度会随着年龄的增长而减少。众所周知，TERT功能被癌症劫持，从而使作为癌症标志的细胞无休止地增殖。他们说，这种突变通常不会出现在一开始就具有侵袭性的胶质母细胞瘤中，这意味着TERT启动子的突变在胶质瘤的进展中很重要。

“这意味着，如果我们有针对TERT基因的抑制剂或其他东西，那么你可能能够防止一些病例预后更差，Tran说。

这些发现也指出了不同分类方法的优势，在这种情况下，通过突变进行分类可能无法发现这些最具侵袭性的脑肿瘤，而新的转录组学方法，以及在显微镜下观察癌细胞的旧方法，更善于做出这一重要的区分。

”我们知道，一定比例的低级胶质瘤可以发展成胶质母细胞瘤，而这些是一些有时会被原始技术错误识别的胶质瘤。”Tran说。“使用我们的基因表达方法，我们发现了它们，尽管其中一些有IDH突变”。

他们写道，所有这些差异使得世界卫生组织等组织要求找到更好的方法来确定预后不良的IDH患者。其他变异包括一些具有正常IDH基因的胶质母细胞瘤，其预后较差，但有一类胶质母细胞瘤的行为更像星形胶质细胞，往往预后较好。

现在MCG团队有了更好的指示，哪些患者预后会更差，下一步包括找出原因，也许可以做些什么。

她说，除了预测的准确性之外，评估肿瘤分类方法的第二种方法是它是否为你提供了更好的治疗方案，这是他们现在正在努力的方向。他指出，大多数药物和我们的许多行为，如运动和饮食，都会改变RNA的表达。

”现在，如果有人给我们世界上任何地方患者的RNA表达数据，我们可以迅速告诉他们最有可能是哪种胶质瘤亚型。”Tran说。他们说，能够检测RNA表达的设备正变得越来越普遍，这应该会使转录组谱分析更广泛地应用。

神经胶质瘤是神经胶质细胞的肿瘤，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，这些脑细胞的数量超过神经元，其正常功能是包围和支持神经元。

科学家们说，细胞中IDH基因突变的鉴定已经使标准的神经胶质瘤分类更加系统。突变可以通过活检切片染色或测序来识别。

他们写道，在使用机器学习来自动化和客观化癌症诊断和亚型分型方面也取得了很大进展，包括胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤已经使用基于转录组的分析来表征，但不是所有的胶质瘤，就像目前的研究一样。

像大多数基因一样，IDH基因通常在体内有许多功能，包括处理葡萄糖和各种细胞类型的其他代谢物。但一旦发生突变，它就会对细胞造成破坏，产生活性氧等因子，破坏DNA，导致癌症和其他疾病。这些突变可能与年龄和/或环境暴露有关。IDH抑制剂在包括神经胶质瘤在内的多种癌症的临床试验中。

人们对癌症中发生的重要DNA甲基化也有了越来越多的了解，甲基化会改变基因表达，导致诸如肿瘤抑制基因沉默和产生额外的致癌基因突变等变化。