与年龄相关的认知衰退在几天内逆转

多年来，人们一直认为脑损伤是不可逆的，无论是由损伤引起的，还是由衰老引起的。一种名为ISRIB的实验性药物被认为可以通过几剂药物就能打通处理记忆和精神灵活性的大脑通路，从而逆转与年龄有关的记忆和认知能力下降，并且已经被证明可以有效地恢复创伤性脑损伤和唐氏综合症患者的大脑功能。

“ISRIB的快速效应首次表明，与年龄相关的认知障碍的重要组成部分可能是由一种可逆的生理‘堵塞’引起的，而不是更永久性的退化。神经外科和物理治疗与康复科学系教授Susanna Rosi博士说。

“数据表明，衰老的大脑并没有像通常认为的那样永久性地失去基本的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，只是被某种方式阻塞了，被细胞压力的恶性循环困住了，UCSF生物化学和生物物理学教授Peter Walter博士补充道。“我们与ISRIB的合作展示了一种打破这种循环的方法，并恢复随着时间的推移而被隔离的认知能力。”

ISRIB被发现是通过在身体细胞被压力破坏后重启细胞内的蛋白质生产机制来工作的。细胞通常会通过综合应激反应来应对破坏，这就是ISR抑制剂的名字由来。蛋白质合成是细胞在应对病毒感染或致癌基因突变时的一项关键功能。ISR检测细胞如何产生蛋白质并停止蛋白质合成机制的问题，虽然对于发现/摆脱故障细胞很重要，但如果被困在大脑组织中的开启位置，这可能会导致严重的问题，因为当这种情况发生时，细胞会失去执行正常功能的能力。

动物研究表明，过多的ISR活动会导致创伤性脑损伤患者的认知和行为缺陷。研究发现，短暂的ISRIB治疗可以在一夜之间重启开关上的ISR，恢复小鼠的正常大脑功能。

“我们已经看到ISRIB如何恢复创伤性脑损伤动物的认知能力，这在很多方面就像与年龄相关的认知衰退的加速版本。”Rosi解释道。这似乎是一个疯狂的想法，但研究这种药物是否能逆转衰老本身的症状，是一个合乎逻辑的下一步。”

这项研究考察了老年小鼠在接受ISRIB治疗后在迷宫中的表现。和人类一样，年老的老鼠会随着年龄的增长而失去思维的灵活性，因此它们比年轻的老鼠更难完成迷宫谜题。

在为期3天的实验中，观察到每天服用小剂量ISRIB的老年小鼠完成任务的效果与年轻小鼠相同，而且它们的结果比未服用的同龄小鼠好得多。在最初的ISRIB治疗3周后，通过使用出口每天变化的新迷宫测试治疗小鼠的益处持续了多长时间。结果显示，接受治疗的老年小鼠的表现仍优于未接受治疗的老年小鼠。沃尔特教授说，这种药物似乎是安全的，当它与具有正常ISR功能的细胞相互作用时，没有发现任何问题。

“这是前所未有的，罗西说。“该领域的口头禅是，脑损伤是永久性的，不可逆转的。一个小分子的治疗怎么可能让它们在一夜之间消失呢?”

研究人员还检查了动物海马大脑区域的活动和组成，结果显示，在一天之后，神经元衰老的常见迹象似乎消失了，神经元的电活动变得更活跃，对刺激的反应更灵敏，细胞与周围细胞的连通性更强，并有能力形成更稳定的连接。

ISRIB被注意到似乎改变了免疫系统t细胞的功能，而t细胞易于发生与年龄相关的退化。研究结果可能揭示ISRIB和ISR治疗可以对抗广泛的疾病，如糖尿病和阿尔茨海默病。

“这让我非常兴奋，因为我们知道衰老对T细胞有深刻而持久的影响，这些变化会影响海马体的大脑功能。”Rosi补充道。“目前，这只是一个有趣的观察，但它给我们带来了一系列令人兴奋的生物学难题。”

“凯伦在衰老小鼠身上的新结果令人惊讶。你很少能找到一种显示出如此大潜力和前景的候选药物，沃尔特总结道。