路易体痴呆的遗传研究支持与阿尔茨海默病和帕金森病的联系

“路易体痴呆是一种毁灭性的大脑疾病，我们没有有效的治疗方法。阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的患者往往表现得最为严重。我们的研究结果支持了这样一种观点，即这可能是因为路易体痴呆是由一系列问题引起的，这些问题在两种疾病中都可以看到。”国家卫生研究院的研究员、医学博士索尼娅·肖尔茨说国家神经疾病和中风研究所他是这项研究的资深作者。“我们希望这些结果将成为了解这种疾病和开发新的治疗方法的蓝图。”

这项研究是由肖尔茨博士的团队和布莱恩·j·特雷纳(Bryan J. Traynor)的实验室的研究人员领导的。特雷纳是美国国立卫生研究院的高级研究员国家老龄化研究所(NIA)。

路易体痴呆通常影响65岁以上的人。这种疾病的早期症状包括幻觉、情绪波动、思考、运动和睡眠问题。最初有认知和行为问题的患者通常被诊断为患有路易体痴呆，但有时会被误诊为阿尔茨海默病。或者，许多最初被诊断为帕金森氏症的患者，最终可能会出现由路易体痴呆引起的思维和情绪困难。在这两种情况下，随着病情恶化，患者会严重残疾，并可能在确诊后的八年内死亡。

越来越多的证据表明，基因可能在这种疾病中发挥作用，有些病例可能是遗传的。科学家们发现，这些罕见病例中的一些可能是由α -突触核蛋白(SNCA)基因突变引起的，SNCA是路易体中发现的主要蛋白质。进一步的研究发现，载脂蛋白E (APOE)基因的变异，已知在阿尔茨海默病中起作用，也可能在路易体痴呆中起作用。

“与其他神经退行性疾病相比，我们对路易体痴呆背后的遗传力量知之甚少。”特雷纳医生说。“为了更好地了解，我们想研究路易体痴呆的遗传结构。”

为此，他们将2981名路易体痴呆患者的染色体DNA序列与4931名年龄匹配的健康对照组进行了比较。样本来自44个欧洲血统的参与者:17个在欧洲，27个在北美。DNA测序是由克利夫顿·达加德博士和美国基因组中心该中心拥有一系列最先进的实验室卫生科学统一服务大学并得到了亨利·m·杰克逊军事医学发展基金会。

最初，他们发现路易体痴呆患者的5个基因序列通常与对照组不同，这表明这些基因可能很重要。这是第一次发现其中两个名为BIN1和TMEM175的基因与这种疾病有关。这些基因也可能与阿尔茨海默病和帕金森病有关。其他三个基因SNCA、APOE和GBA在之前的研究中也有涉及，因此，加强了这些基因在路易体痴呆中的重要性。

当研究人员将另外970名路易体痴呆患者的DNA序列与8928名新的对照组进行比较时，他们还发现了同样5个基因的差异，证实了他们最初的结果。

进一步的分析表明，这些基因活性的变化可能会导致痴呆症，而GBA基因可能对这种疾病有特别强的影响。该基因编码β -葡萄糖酰神经酰胺酶的指令，这种蛋白质有助于细胞的循环系统分解含糖脂肪。研究人员发现，GBA基因的常见和罕见变异都与路易体痴呆有关。

“这些结果提供了五个基因的列表，我们强烈怀疑它们在路易体痴呆中起作用，特雷纳医生说。

最后，为了研究路易体痴呆和其他神经退行性疾病之间的明显联系，研究人员进一步分析了以前关于阿尔茨海默病和帕金森病的研究数据。他们发现，在这项研究中，与年龄匹配的对照组相比，患者的基因图谱患阿尔茨海默病或帕金森病的几率更高。即使他们降低了已知的阿尔茨海默病和帕金森病致病基因(如APOE和SNCA)的潜在影响，这些预测仍然成立。有趣的是，一方面，患者的阿尔茨海默病或帕金森病的遗传风险档案并没有重叠。

“虽然阿尔茨海默病和帕金森病是分子和临床非常不同的疾病，但我们的研究结果支持了这样一种观点，即导致这些疾病的问题也可能发生在路易体痴呆中。”肖尔茨博士说。“我们在治疗这些患者时面临的挑战是确定哪些具体问题导致了痴呆症。我们希望这样的研究能够帮助医生针对每个病人的病情找到精确的治疗方法．”

为了帮助完成这项工作，研究小组在基因型和表型数据库(dbGaP)，这是美国国家医学图书馆的一个网站，研究人员可以在这个网站上自由搜索有关路易体痴呆和其他疾病病因的新见解。

本研究部分由美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究所的校内研究项目(NS003154)和国家老龄问题研究所(AG000935）.