研究解释了为什么APOE4基因会增加老年痴呆症的风险

在对人类脑细胞和酵母细胞的研究中，研究人员发现APOE4基因显著地破坏了脑细胞执行正常功能的能力。他们还表明，用额外的胆碱(一种广泛使用的补充剂，被认为对人类使用是安全的)治疗这些细胞可以逆转许多这些影响。

研究人员希望他们的发现能够引导携带APOE4基因的人进行胆碱的临床研究，这些人占总人口的14%左右。之前研究胆碱对认知能力影响的试验结果喜忧参半，但这些试验并不是专门针对携带APOE4基因的人。

“我们真正想知道的是，在人类人群中，在那些APOE4携带者中，如果他们服用足够量的胆碱补充剂，是否会延缓或提供一些保护，防止他们患上痴呆症或阿尔茨海默病。”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长蔡丽慧说。

蔡崇信和已故麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所前所长苏珊·林奎斯特(Susan Lindquist)是该研究的资深作者这项研究这篇文章发表在今天的《科学转化医学》杂志上。这篇论文的三位主要作者是前Whitehead和麻省理工学院博士后Grzegorz Sienski和Priyanka Narayan，以及现任麻省理工学院博士后Julia Maeve Bonner。

脂质调节异常

人类载脂蛋白E(载脂蛋白E)基因有三种版本。虽然APOE4与阿尔茨海默病的高风险有关，但APOE2被认为是具有保护作用的，而APOE3，最常见的变体，是中性的。

蔡说，已知载脂蛋白e参与脂质代谢，但其在阿尔茨海默病发展中的作用尚不清楚。为了更多地了解这种联系，研究人员创造了人类诱导多能干细胞，这些干细胞携带APOE3或APOE4基因，在其他遗传背景相同的情况下。然后他们刺激这些细胞分化成星形胶质细胞，这种脑细胞产生最多的载脂蛋白e。

与APOE3相比，APOE4星形胶质细胞处理脂质的方式发生了巨大变化。在APOE4星形胶质细胞中，中性脂质和胆固醇显著增加。这些星形胶质细胞还积累了含有甘油三酯的液滴，这些甘油三酯含有比正常情况下更多的不饱和脂肪酸链。这些变化都会破坏细胞内正常的脂质平衡。作者还注意到另一个重要的脑细胞小胶质细胞中apoe4依赖的脂质破坏。

“当脂质稳态受到损害时，许多非常重要的过程都会受到影响，比如细胞内运输、囊泡运输和内吞作用。很多细胞的基本功能都受到了损害。”蔡说。

“这种平衡对细胞执行正常功能(如生成细胞膜等)非常重要，而且对吸收压力也很重要。”邦纳说。“我们认为正在发生的事情之一是，这些细胞吸收压力的能力较弱，因为它们已经处于这种高度的脂质失调状态。”

研究人员还发现，被改造成表达人类版APOE4的酵母细胞也有许多相同的缺陷。利用这些细胞，他们进行了系统的遗传筛选，以确定APOE4细胞中所见缺陷的分子基础。该筛查显示，打开一个通常产生磷脂的途径，磷脂是细胞膜的基本成分，可以逆转APOE4细胞中看到的一些损伤。这表明APOE4以某种方式增加了磷脂合成的需求。

研究人员还发现，在营养丰富的培养基上培养APOE4酵母细胞，比在典型培养基上培养的APOE4酵母细胞更好地存活。进一步的实验表明，帮助APOE4细胞存活的营养物质是胆碱，一种细胞用来制造磷脂的基本物质。然后，研究人员用胆碱处理他们的人类APOE4星形胶质细胞，以促进磷脂的合成，并发现胆碱也逆转了他们在这些细胞中看到的大部分损害，包括胆固醇和脂滴的积累。

胆碱不足

研究人员现在已经开始研究阿尔茨海默氏症的小鼠模型，该模型也被改造成表达人类APOE4基因。他们希望研究胆碱是否有助于逆转这些小鼠的阿尔茨海默氏症的一些症状。

胆碱天然存在于鸡蛋、肉、鱼、一些豆类和坚果等食物中。蔡崇信说，男性胆碱的最低推荐摄入量是每天550毫克，女性是每天425毫克，但大多数人不会摄入那么多。她说，这项新研究提供了初步证据，表明携带APOE4基因的人可能会从服用胆碱补充剂中受益，尽管还需要临床试验来证实这一点。

“我们的研究结果表明，如果你是APOE2或APOE3携带者，即使你有点胆碱缺乏，你也能应对它。”蔡说。“但如果你是APOE4携带者，那么如果你没有摄入足够的胆碱，那么就会产生更可怕的后果。APOE4携带者更容易胆碱缺乏。”

该研究由EMBO奖学金、海伦·海·惠特尼基金会、美国国立卫生研究院、达蒙·鲁尼恩基金会、神经退行性疾病联合会、罗伯特·a·和蕾妮·e·贝尔弗基金会、霍华德·休斯医学研究所、路德维希家庭基金会以及卡拉和斯蒂芬·罗斯资助。